Få de daglige nyheder fra Version2 og Ingeniøren. Læs mere om nyhedsbrevene her.

close
Ved at tilmelde dig accepterer du vores Brugerbetingelser, og at Teknologiens Mediehus og IDA-gruppen lejlighedsvis kan kontakte dig om arrangementer, analyser, nyheder, tilbud mm via telefon, SMS og email. I nyhedsbreve og mails fra Teknologiens Mediehus kan findes markedsføring fra samarbejdspartnere.
Toxblog bloghoved

Hvordan laves modgifte mod slangebid?

Slangebid er et enormt problem på verdensplan med ca. 2.5 mio. bid hvert år, hvilket resulterer i omkring 100.000 dødsfald og ca. 3-4 gange så mange amputationer. Slangebid bliver karakteriseret som ”den mest negligerede tropiske sygdom” af WHO. Den eneste effektive behandling mod et slangebid er modgift. Vaccination mod slangegift giver umiddelbart ikke særlig god mening (læs hvorfor her).

Når man laver modgift, gøres dette groft sagt ved at stikke et dyr (typisk en hest) med tiltagende doser af den gift, som man ønsker at lave modgift imod. Hestens immunsystem er således indrettet, at det kan genkende, at de toksiner, som der er i giften, ikke kommer fra hesten selv, men derimod er ”fremmede” proteiner. Derfor begynder hestens immunsystem at udvikle antistoffer mod toksinerne. Jo længere tid, og jo højere doser af gift, som hesten stikkes med, jo flere og bedre antistoffer mod toksinerne vil der være i hestens blod. Efter ca. 1-1,5 år har hesten så mange og gode antistoffer i sit blod, at disse kan bruges til modgift. Denne procedure kaldes immunisering, da hesten pga. de øgede mængder af potente antistoffer i dens blod opbygger immunitet over for slangegiften (hvilket er årsagen til, at den kan tåle tiltagende doser).

Når hestens antistoffer er klar, så tappes hesten i en smart proces, hvor ca. 5 liter blod tages ud af hesten, og de røde blodceller bliver skilt fra. De røde blodceller kan derefter afleveres tilbage til hesten, så denne næsten ikke mærker, at den har givet en del af sit blod. Den resterende væske, når de røde blodceller er sorteret fra, kaldes plasma eller serum, og dette indeholder bl.a. antistofferne. I helt gamle dage brugte man alene denne serum som ”antiserum” uden at behandle den videre. Nu om dage gennemgår serummet en række yderligere oprensningstrin, som har til formål at skille så mange ting fra væsken som muligt, således at kun antistofferne er tilbage (se figuren nedenfor).

Illustration: Privatfoto

Oversigt over produktionsprocessen for modgift. Blå bokse indikerer trin, som kun benyttes i produktionsprocesser, der laver modgift i høj kvalitet. Stiplede bokse er "valgfrie" og afhænger af hvilken type modgift, man ønsker at fremstille.

Modgifte kan være både monovalente eller polyvalente. En monovalent modgift er rettet mod kun en bestemt slangeart, mens polyvalente modgifte kan bruges mod et spektrum af slanger. De to forskellige modgifte laves meget ens. I tilfældet med den monovalente bruger man dog kun giften fra den slange, hvis gift man ønsker at lave modgift imod, mens man i tilfældet for den polyvalente bruger et mix af slangegifte fra alle de slanger, hvis gifte man ønsker at bruge modgift imod. Fordelen ved en polyvalent modgift er lidt ligesom med bredspektret antibiotika: Hvis man ikke er sikker på hvilken slange, der har bidt én, så er polyvalent modgift vejen frem. Men hvis man ved præcis hvilken type slange, man er blevet bidt af, så er monovalent modgift typisk bedre. Årsagen skyldes, at den polyvalente modgift indeholder antistoffer mod alle de forskellige slangetoksiner fra alle de forskellige slanger (og man skal kun bruge enkelte af dem mod præcis de toksiner fra den slange, man er blevet bidt af). Polyvalente modgifte laves typisk mod vipers/hugorme (såsom klapperslanger og den danske hugorm), da de ofte kan være svært at vide præcis hvilken type, man er blevet bidt af, da de ofte ligner lidt hinanden. Monovalente modgifte laves bl.a. mod havslanger og koralslanger, som hhv. er den eneste giftslange i havet (og man er ofte godt klar over, om man blev bidt på land eller i havet), og hhv. en meget letgenkendelig slange med en gift, som er meget anderledes (neurotoksisk) end de andre slanger, der findes, hvor koralslangen bor.

De gode ved de nuværende modgifte er, at de rent faktisk virker (i hvert fald mod de slangegifte, som de er udviklet imod)! Det findes intet terapeutisk alternativ til modgift den dag i dag. Processen for at producere modgift er også enormt velkendt, da den har eksisteret i langt over 100 år. Derfor er det relativt nemt at gå i gang med at producere modgift, hvis man ellers har adgang til heste og slangegift.

Det dårlige ved de nuværende modgifte er, at de kommer fra heste (eller andre større pattedyr). Dette har flere betydninger:

1) Alle de antistoffer, som er i modgiften (og evt. rester af andre proteiner i de billigere modgifte) er ”ikke-menneskelige”. Dette betyder, at de kan fremkalde bivirkninger i mennesker, da det menneskelige immunsystem vil genkende disse som ”fremmede” proteiner (fuldstændig ligesom hestens immunsystem genkender slangetoksinerne). Dette vil ikke altid have den store betydning, men dette kan i visse tilfælde resultere i, at en person, som får modgift udvikler hyper-allergiske bivirkninger. Og dette vil ALTID ske, hvis personen, som får modgiften, lider af hesteallergi! De fleste gode modgifte den dag i dag har en moderat bivirkningsprofil (men vil ofte udløse nogen allergilignende bivirkninger i mennesker), men der findes desværre også eksempler på billigt fremstillede modgifte, som udløser slemme bivirkninger i op til 80% af tilfældene. Slemme bivirkninger kan være serumsyge, nyresvigt, eller endda anafylaktisk chok (som kan ende i død).

2) Ikke alle antistofferne fra hesten har nogen gavnlig effekt. Selv hvis antistofferne ikke nødvendigvis fremkalder bivirkninger i en given person, så er det langt hovedparten af antistofferne fra hesten, der er i modgiften, der ikke har en gavnlig effekt. Faktisk er det kun mellem 5% og 36% af antistofferne i modgifte, der virker mod slangegiften. Resten af antistofferne i modgiften eksisterer, fordi hesten igennem sit liv også har mødt andre fremmede proteiner (via sin mad, evt. sygdomme, mm.), som den udvikler antistoffer imod. Sammenholdt med den øgede risiko for hyper-allergiske bivirkninger fra alle hestens proteiner (inkl. antistofferne), er det problematisk, at man får en ordentligt ekstradosis hesteproteiner, når man får modgift.

3) Ikke alle slangetoksiner behøver at blive neutraliserede. En typisk slangegift kan have langt over 50 forskellige toksiner (see fx tidligere blogindlæg om Den sorte mambas gift). Men heldigvis er det ikke dem alle sammen, som er lige farlige for mennesker. Nogen er måske farlige for andre dyr, eller endda måske evolutionære rester af ”tidligere versioner” af et toksin, som ikke er særligt potent, men som stadig produceres. Når heste immuniseres ifbm. modgiftsproduktion, bruger man ”hele gifte” fra slanger. Dette betyder, at hestens immunsystem vil producere antistoffer mod alle toksinerne – også dem, som man ikke behøver antistoffer imod, fordi de er ufarlige. Ikke nok med det, så er der en tendens til, at immunsystemer helst udvikler antistoffer mod store proteiner. Og da der ikke er sammenhæng mellem størrelsen af et toksin og dets giftighed, vil der være en skævvridning af fordelingen af antistoffer i hestens blod. Hesten vil simpelthen have flest antistoffer mod de store toksiner og færrest mod de små, og dette er særligt problematisk for elapidgifte (gifte fra kobraer, mambaer, havslanger og koralslanger), hvor de små neurotoksiner netop er de værste.

4) Produktion af modgift vha. heste er en bekostelig affære. Det diskuteres pt. i videnskabelige kredse, om produktion af antistoffer, som kunne bruges i modgifte, vha. fermentering evt. kunne være en billigere løsning end at opstalde heste, immunisere disse, tappe deres blod og oprense antistofferne. Fordelen ved fermentering er, at du kan nøjes med at producere de helt korrekte, allerbedste antistoffer og simpelthen ”droppe de andre ligegyldige antistoffer” fra hesten. Derudover er der en klar fordel ift., at fermentering ikke kræver, at man har adgang til slangers gift for at kunne producere modgiften. Dette er både fordelagtigt, fordi man ikke behøver at have ekspertslangepassere til at vove liv og lemmer ved at fedte rundt med disse orme, men også fordi det kan være rigtig svært at skaffe sjældne slangearter. I Costa Rica har de modgift mod alle koralslangerne i landet på nær én underart. Denne underart har en særlig komponent i sin gift, som alene kan slå et menneske ihjel, og den eksisterende modgift kan ikke neutralisere denne komponent, fordi denne komponent simpelthen ikke indgår i immuniseringsblandingen i produktionen – netop fordi slangen er sjælden og derfor svær at skaffe. Det bedste råd, hvis du bliver bidt af denne underart, er derfor: ”Det skulle du nok ikke have gjort! Skynd dig at skrive dit testamente.”

På Københavns Universitet, Danmarks Tekniske Universitet og Instituto Clodomiro Picado, Costa Rica, arbejder vi på at udvikle en moderne modgift, som er mere potent, mere kompatibel med det menneskelige immunsystem, og som kan produceres vha. fermentering.

I min egen forskning på Københavns Universitet arbejder jeg i samarbejde med forskere på KU, DTU og Instituto Clodomiro Picado i Costa Rica på at løse ovenstående problemer ved først at identificere de medicinsk relevante toksiner i en given slanges gift (fx den sorte mamba, se her for en beskrivelse af dennes gift baseret på min forskning i Costa Rica), dernæst at udvikle antitoksiner (antistoffer) mod netop disse relevante toksiner og producere disse vha. fermentering. Til sidst ønsker vi at producere en blanding af antitoksiner, som vil kunne neutralisere alle de relevante toksiner i en given slanges gift, og så vil vi teste denne blanding ift. eksisterende modgifte for at vurdere, om vores ”biofarmaceutiske modgift” er bedre. Det tror vi, den vil være!

Andreas Laustsen er kemiingeniør, PhD og biotekentreprenør (Biosyntia, VenomAb, Chromologics, Antag Therapeutics, VenomAid Diagnostics og Bactolife). For tiden arbejder Andreas som Lektor på Danmarks Tekniske Universitet med bioteknologi-baserede modgifte mod slangebid. I 2014 blev han kåret som Danmarks Sejeste Ingeniør, i 2016 som en af Europas top 10 biotekentreprenører under 30 år og i 2017 som en af Europas "30 under 30" af Forbes og en af Europas top 35 innovatører under 35 af MIT Technology Review.
sortSortér kommentarer
  • Ældste først
  • Nyeste først
  • Bedste først

Hvis en hest kan opbygge immunitet, så kan et menneske vel også? Er det for farligt at bruge mennesker til at dyrke antistoffer?
(De behøver ikke opstaldning :) )

  • 0
  • 1

Hej Erik
Et menneske kan bestemt også opbygge immunitet. Men det er nok en smule uetisk at bruge mennesker til produktion af modgift - for ja, det er ikke helt ufarligt ;)
Mvh
Andreas

  • 3
  • 0

Hvad er fermentering?
Læste lige hurtigt på wiki at det betyder en kemisk process. Så jeg går ud fra at der kommer en blog senere om hvordan du griber det an i lanoratoriet?

En lille sidenote: Det virker på mig som om du er ved at finde dit "blog- leje".
Ihvertfald er dine blogs blevet mere og mere interessante at følge, jeg syntes at du har gennemgået en god udvikling i din skrivemåde. Jeg læser dine blogs, næsten med samme nidkærhed som jeg følger med i CS :-)

  • 1
  • 0

Hej Erik
Fermentering er en process, hvor mikroorganismer nedbryder et næringsstof og producerer et eller flere produkter: http://da.wikipedia.org/wiki/Fermentering
Eksempler på fermentering er både ølproduktion og insulinproduktion, hvor gærceller hhv. producerer alkohol og insulin.
Tak for feedbacken mht. bloggen!
Mvh
Andreas

  • 0
  • 0

Heste bruges til at lave vaksiner, mest fordi de har et stort blod volumen. Elefanter ville være bedre, men mindre tilgængelige. En hest kan levere 10 gange mere plasma end et menneske.
Slange gifte er, som det er nævnt, en blanding af flere gifte.
Man har inddelt disse i 3 kategorier.

Gifte som er vævs skadelig ( lokalt vævs ødelæggende)
Gifte som påvirker blodet fx koagulation.
Og nerve gifte som ødelægger nervefunsktionen (lammer muskler).

Men biokemisk bliver det mere kompliceret. For en slanges nervegift er ikke nødvendigvis den samme type som en anden slanges nervegift og så virker modgiften ikke. Så en generel modgift må indeholde en blandning af de modgifte for de slanger om er i området. For nervegiftes vedkommende, så er tid fra bid til dødelig virkning ( afhængig af mængden slangegift ( fra 0 til maks.) 5-30 minutter. Det giver en uoverskuelig logistik for distribution af tilstrækkelige mændger slangmodgift i store dele af både Afrika og Indien.

  • 1
  • 0

Hej Lars
Mange tak for input.
Ift. hvor hurtigt nervegifte virker, så har du ret i, at det går enormt stærkt. Men det kan sagtens tage flere timer, før et bid fra en neurotoksisk slange slår én ihjel. Dette afhænger nemlig meget af, hvor slangen har bidt én. Hvis giften er gået direkte i blodbanen, så kan det være et spørgsmål om minutter, som du skriver, men hvis man er "heldig" at være blevet bidt i et fedtdepot eller muskel, kan det tage tid, før toksinerne spreder sig til blodbanen. I disse tilfælde kan man ofte nå at komme frem til nærmeste hospital eller klinik (medmindre man selvfølgelig er virkelig langt ude i ødemarken eller ikke har adgang til hurtig transport).
Dbh
Andreas

  • 0
  • 0

Hej Andreas.
Jeg har et spørgsmål ang. modgift til slangebid, som jeg håber du kan/vil svare på.

Vi sender i januar og februar en grupper højskoleelever afsted til Filippinerne (Palawan), hvor de kommer i kontakt med jungleområder.

I den forbindelse vil vi gerne forebygge så godt som muligt i mod slangebid, og gerne have en behandling med, hvis det er muligt.

Jeg har forhørt mig i lokal området, og tilsyneladende er der ikke umiddelbart adgang til modgift. (vi bor på en af de yderste øer, og på kanten af civilisationen)
Kan vi selv medbringe modgift, som virker mod eventuelle slangebid i Filippinerne?

Glædelig jul!

Med venlig hilsen
Morten
Grundlægger af Backpackerhøjskolen på Filippinerne

  • 0
  • 0

Hej Morten
Så vidt jeg kan se, vil I kunne støde på pitvipers, kobraer og havslanger, som kan være giftige. Men jeg vil tro, det kan være svært (umuligt måske) at skaffe modgift mod disse filipinske slanger, da jeg ikke mener, at der produceres modgift i Filipinerne.
Jeres bedste bud vil være at forsøge at skaffe modgift fra Indonesien (P.T. Bio Farma, Persero), Vietnam (Venom Research Unit), Thailand (Thai Red Cross Society) eller Taiwan (National Institute of Preventive Medicine). Modgiften fra Thailand har jeg hørt er relativt sikker, men pga forskellighed mellem subspeciers gift Thailand vs Filipinerne, kan jeg ikke sige, om den er helt effektiv mod filipinske slanger. Derudover har CSL fra Australien en god havslangemodgift.
Den mest nærliggende af de ovenstående alternativer er nok den indonesiske. Men jeg kender ikke til kvaliteten af denne modgift.
Hvis du vil have mere info, er du velkommen til at skrive på ahola@bio.dtu.dk
Mvh
Andreas

  • 1
  • 0