close

Vores nyhedsbreve

close
Ved at tilmelde dig accepterer du vores Brugerbetingelser og accepterer, at Mediehuset Ingeniøren og IDA-gruppen lejlighedsvis kan kontakte dig om arrangementer, analyser, nyheder, tilbud mm via telefon, SMS og email. I nyhedsbreve og mails fra Mediehuset Ingeniøren kan findes markedsføring fra samarbejdspartnere.
Toxblog bloghoved

Har mambaer og kobraer stealth gift?

Slanger såsom kobraer og mambaer er frygtede for deres dødsensfarlige bid. Men hvad er det, der gør, at deres gift så effektivt kan gå ind og ramme kroppens nervesystem, uden at kroppen kan gøre meget ved det? En del af min og mine kollegaers forskning tyder på, at det skyldes at lige præcis neurotoksiner fra disse slangers gifte er udviklet gennem evolutionen til nærmest at besidde en slags ”stealth” egenskab ligesom amerikanske bombefly.

Udsigt fra Whistler Mountain

Udsigten fra det lavinefyldte Whistler Mountain hvor tankerne til dette indlæg blev gjort.

Jeg sidder i skrivende stund på Roundhouse stationen i Whistler midt i de canadiske bjerge. Det har sådan set hverken meget at gøre med slanger eller neurotoksiner. Eller har det…? Nej, skiløb har virkelig ikke har meget med slanger eller neurotoksiner at gøre. Årsagen til at jeg kommer til at tænke på neurotoksiner og deres ”stealthy” egenskaber er dog, at jeg netop har bestået første modul af det officielle canadiske lavinetræningskursus (ATS1), hvor man bl.a. bliver trænet i at spotte steder, hvor laviner kan opstå. Dette er ikke så let for det utrænede øje (fandt jeg ud af)! Ligeledes forholder det sig med slangers neurotoksiner. De er nemlig for kroppens immunsystem også svære at spotte for et utrænet immunologisk øje.

For at kroppens immunsystem kan genkende toksiner, kræver det, at kroppen har ”set” toksinerne før. Dette kan ske ved immunisering, som når man laver modgift eller bliver vaccineret (læs om forskellen på modgift og vaccine her). Dette gælder sådan set både for neurotoksiner så vel som andre typer slangetoksiner. Der er dog én særligt slående detalje for neurotoksinerne, som mine gode kollegaer (ledet af Mikael Engmark) og jeg fandt frem til for nylig (og publicerede i Scientific Reports samt PeerJ – begge Open Access for læseren). Neurotoksiner er virkelig gode til at gemme sig for både immunsystemet og for kroppens andre molekyler og celler generelt. Vores forskning tyder faktisk på, at neurotoksiner muligvis er særligt udvalgt af evolutionen til at være stort set helt ”skjult” for resten af kroppens proteiner, således at de ikke kan interagere med toksinerne. På nær ét sted! Det sted på toksinerne som bruges til at binde stærkt til receptorer på nerveenderne, således at toksinerne kan udøve deres toksiske effekt.

Mikael Engmark

Min kollega, Mikael Engmark, iført autentisk slangeslips.

I sagens natur er det en nødvendighed for et proteinbaseret slangetoksin at have en vis molekylær distinktivitet (unik molekylær struktur), for at det kan interagere med en receptor, som ligeledes er proteinbaseret. Hvis ikke det havde dette, ville toksinet ikke kunne binde særligt stærkt til receptoren, og så ville det slet ikke være et neurotoksin. I sin forskning var Mikael interesseret i finde frem til, hvor antistofferne i eksisterende modgifte bandt på neurotoksiner fra mambaer og kobraer. Viden om dette ville kunne bruges til bedre at forstå imod hvilke områder på toksinerne, vi selv skulle rette de humane antistoffer, vi arbejder på i laboratoriet mhp. at lave bioteknologisk modgift. Det viste sig, da Mikael underlagde neurotoksinerne den meget mundrette ”epitopic profiling by high-density peptide microarray” analyse, at hvert toksin generelt kun blev genkendt af modgiftsantistofferne (svarende til modgiftshestenes immunsystem) lige netop dér, hvor toksinerne bandt til deres molekylære mål (fx en nervereceptor) – og stort set ikke andre steder på toksinet. Dette fik os til at spekulere…

Neurotoksiner

Eksempler på hvor forskellige neurotoksiner fra den grønne og sorte mamba genkendes af modgiftsantistoffer (markeret med forskellige farver og highlightede aminosyrer). Toksinerne genkendes særligt på deres loops, som interagerer med deres molekylære mål (såsom acetylcholinreceptoren, der er ansvarlig for at vi kan bevæge vores muskler).

Til at starte med undrede Mikael og jeg os over, hvorfor vi så, hvad vi så. Hvorfor kunne antistofferne ikke lige så godt binde til et andet sted på toksinet, end hvor ”toksiciteten sidder”? Antistoffer er ca. 20 gange større end neurotoksiner og ville med stor sandsynlighed kunne neutralisere et neurotoksin, hvis de bandt tilstrækkeligt godt til toksinet bare ét eller andet sted. Vi grublede videre. Så prøvede vi at beskue problemet fra en anden synsvinkel, inspireret en smule af et par lektioner, jeg selv engang havde haft under min studietid i Paris, om emnet ”molecular recognition”. Hvis nu neurotoksiner havde flere områder med molekylær distinktivitet, så ville de formentligt have større risiko for at interagere med alt muligt tilfældigt i kroppen under deres rejse fra det område, hvor slangen har bidt, til en nerveende via blodbanen og/eller lymfen. Toksiner med en tendens til at interagere med alt muligt tilfældigt ville i så fald blive opsnappet og ledt på afveje, inden de nåede målet. Dette kunne betyde, at toksiner, som er særligt godt maskerede (hvilket vi har kaldt ”stealth” – men som også bare kan karakteriseres som mangel på molekylær distinktivitet), ville være mere effektive til at paralysere byttedyr og dermed ville give deres indehaver (slangen) en større chance for at nedlægge bytte. Set i bakspejlet giver vores resultater rigtig god mening: Et godt neurotoksin skal helst ikke interagere med andet end dets mål (fx en nervereceptor). Neurotoksiner som lever op til dette kriterie vil blive selekteret for gennem evolutionen (læs den populærvidenskabelige artikel fra Videnskab.dk her).

Udover et i sig selv at frembringe et interessant forskningsresultat, som kan hjælpe os med at udvikle moderne modgift mod slangebid, så er ovenstående eksempel også interessant i et større perspektiv. Det viser nemlig, hvordan lægemiddeludvikling og -forståelse kan gå hånd-i-hånd med fundamental proteinbiologi og evolutionslære.

Sammenligneligt med vores forskningsresultat, at neurotoksiner har en slags evolutionært frembragt Achilleshæl, hvor de vil kunne blive genkendt af immunsystemets antistoffer, så lærte de sidste dages ATS1 kursus mig ligeledes, hvordan man kan spotte laviners Achilleshæl(e). Da dette indlæg nu engang handler om toksiner og ikke laviner, vil jeg dog nøjes med kun et enkelt godt tip fra kurset til at spotte områder, hvor der kan opstå laviner: Hvis det kan ses, at der har været laviner på en skråning, så kommer der nok laviner igen en anden gang. Dette er også retrospektivt ret indlysende!

Andreas Laustsen
er kemiingeniør, PhD og biotekentreprenør (Biosyntia and VenomAb). For tiden arbejder Andreas som Postdoctoral Fellow på Danmarks Tekniske Universitet med bioteknologi-baserede modgifte mod slangebid. I 2014 blev han kåret som Danmarks Sejeste Ingeniør, i 2016 som en af Europas top 10 biotekentreprenører under 30 år og i 2017 som en af Europas "30 under 30" af Forbes.
Kommentarer (0)