Virusforsker efter afslag på covid-19-grundforskning: »Det er vildt frustrerende«

Seks ansøgninger er sendt ud – seks afslag er modtaget.

Selv om der forskes på livet løs i coronavirus og covid-19, er det ikke alle idéer, der møder lige stor opbakning. Og ifølge professor i infektionsimmunologi på København Universitet, Jan Pravsgaard Christensen, har grundforskningen svære kår.

»Det er vigtigt, at man ikke kun udvikler vacciner og behandlinger for at afbøde akut sygdom, men også at man går efter grundlæggende at forstå biologien i sygdommen. Ellers er vi bombet tilbage til stenalderen, næste gang en sådan virus kommer. Det er vildt frustrerende,« siger han efter de mange afslag, der er landet inden for den seneste måned.

For at udføre den fremadrettede forskning har han nemlig brug for adgang til patientprøver, mens de er her, og midler til at udføre den forskning, der således skal hjælpe os med at forstå coronavirussen så godt, at både nuværende, men også fremtidige angreb med coronavirus kan afbødes eller undgås.

Kvaliteten af antistoffer

Helt konkret vil han gerne til bunds i, hvordan vores immunsystem konkret reagerer på mødet med denne coronavirus SARS-CoV-2 for at lære mere om, hvor god kvalitet antistoffer, vores B-celler er i stand til at lave. Det kan have betydning for, hvor stor risikoen er for gensmitte og for, hvor syge vi når at blive efter smitte.

»Der er en diskussion af, hvor meget antistofferne beskytter. Selv om man danner antistoffer over for en virus, kan de godt være for få eller af for dårlig kvalitet til at beskytte, hvis man bliver udsat for smitte igen. Jeg vil gerne undersøge, hvordan det forholder sig for denne virus,« siger Jan Pravsgaard Christensen.

Metoden, han vil benytte sig af, kaldes et plaque assay. Det er en testmetode, der tager lang tid at udføre – typisk en uges tid – og det er formentlig derfor, det ikke er blevet et gængs begreb i covid-19-sammenhæng.

I et plaque assay afgør man ikke blot, om virus er til stede, men man kvantificerer, hvor mange viruspartikler der er til stede i en given prøve.

Kun de viruspartikler, der formår at forme en såkaldt ’plaque’, forstået som et synligt hul i et cellelag, vil blive talt med, så man får en idé om, hvor meget virus der er til stede.

Det forgår ved at celler i en petriskål får tilført en mængde viruspartikler, og efterhånden som cellevægge bliver nedbrudt, og virussen spreder sig til nabocellerne i skålen, vil det begynde at forme et hul i cellelaget mellem de endnu ’raske’ celler. På den måde kan man manuelt tælle omfanget af smitten.

Men vil man også kende effektiviteten af antistoffer, kan man yderligere foretage et såkaldt ’inhibitions-assay’, hvor man tilfører en blodprøve med antistoffer til virus, og bagefter bliver det lagt på cellerne for at se, om virus nu kan gro. Det kaldes en plaque-neutralisationstest.

»På denne måde kan man se, om antistofferne virker. Sagen er, at du i princippet godt kan have dannet antistoffer mod virussen, så du tester positiv på en antistoftest. Men det betyder ikke, at antistofferne neutraliserer virussen,« siger Jan Pravsgaard Christensen.

Han forklarer videre, at antistoffer som regel vil blive dannet mod det protein, som gør virus i stand til at trænge ind i en celle. For coronavirussen er det de små pigge, der stikker ud fra ’kroppen’ – de såkaldte spike-proteiner.

Betydning for vaccinerne

Men ifølge Jan Pravsgaard Christensen er det før set, at antistoffer binder sig til et andet sted på spike-proteinet end lige netop den spids, som virussen bruger til at trænge ind med. Så selv om man har antistoffer mod proteinet, kan man alligevel ikke være helt sikker på, at antistofferne får fat i andet end håndtaget af hammeren.

»Vi foretager mange af den slags test i andre projekter, så det ville ligge naturligt at undersøge 10-20 tidligere patienter for at undersøge, hvor effektive deres antistoffer mod coronavirus er. Det har også betydning for udvikling af vaccinerne,« siger han.

Sammenhængen med vacciner skal findes i, at en vaccine selvsagt gerne skulle få immunforsvaret til at danne antistoffer, der lige præcis hæfter sig til spidsen af spike-proteinet for at blokere for virussens indtrængen.

Her vil det ifølge Jan Pravsgaard Christensen give god mening at udføre plaque assays løbende, så man er sikker på, at vaccinen danner tilstrækkeligt med antistoffer.

Men det vil også give mening, understreger han, at blive klogere på immunsystemets T-celler, som ligeledes hjælper kroppen med at nedkæmpe udefrakommende trusler. Det gør de ved at snuse rundt efter antigener fra den fremmede organisme. De træder derfor først til, når virussen er trængt ind i cellen, hvis der ikke har været antistoffer fra B-cellerne til at holde den ude.

Hvor B-cellerne beskæftiger sig med hele virussen, kigger T-cellerne kun efter enkeltdele fra virus og er ikke nødvendigvis det samme, som som B-cellernes antistoffer er rettet mod.

Immunsystemets udsigt

Når Jan Pravsgaard Christensen mener, at de to typer celler trænger til en ordentlig samlet granskning, hvad angår deres arbejde med coronavirussen, så er det som sagt fordi, det har stor betydning i forhold bl.a. vaccineforskningen.

»Det er væsentligt at vide, hvad immunsystemet ’ser’, hvis man skal lave en vaccine. Om det er B-cellerne eller T-cellerne man skal koncentrere sig om, hvor hvordan de skal stimuleres. Det kan man ikke vide, før man har lavet grundvidenskab,« siger han.

Ved andre typer virusinfektioner har han således observeret, at et solidt T-cellerespons i lungerne faktisk er meget mere brugbart end at vente på, at antistofferne kommer på banen.

Når Jan Pravsgaard Christensen nævner det som vigtig grundforskning, er det fordi, det efter hans mening er viden, der kan blive vigtig på længere sigt, hvis der opstår udfordringer med at udvikle en virksom vaccine, der virker længe.

»T-cellerne er mere tunge at udforske end B-celler, men de er ofte nøglen til de vacciner, som er svære at lave. Fokus er stort på antistoffer, men vi skal ikke glemme de andre værktøjer, som vi med lidt mere arbejde også kan gøre brugbare,« siger han.

De biologiske spilleregler

Med det mener han, at det måske kan svare sig i stedet at fokusere på at skabe et forstærket generelt T-cellerespons, hvor det vil være knap så vigtigt med et hurtigt og 100 procent træfsikkert antistofrespons, men i stedet handler om at have andre stærke våben klar.

»Desuden ser T-cellerne typisk kun efter nogle meget konserverede ting i virus, som sjældent muterer, så der er en chance for, at vi gennem T-cellerne kan få svaret på, hvordan vi skaber beskyttelse mod flere typer coronavirus. Men vi skal altså først kende de helt grundlæggende biologiske spilleregler, som er forskellig for alle typer virus,« siger han.

I vaccinesammenhæng ville han gerne hjælpe kollegaen Ali Salanti, som er i gang med at udvikle en vaccine mod SARS-CoV-2 i form af en viruslignende partikel, som skal sendes ind for at aktivere immunforsvaret.

Mange test fejler

»Når han prøvevaccinerer nogle dyr eller mennesker, vil han gerne vide, om antistofferne er gode nok, for ellers vil vaccinen også fejle, og det sker jo for rigtig mange vaccinekandidater i kliniske test. Derfor er det rigtig fornuftige a undersøge, men det er typisk ikke en del af en vaccinebevilling,« fortæller Jan Pravsgaard Christensen, som også mener, at det giver god mening med et separat projekt, der ser bredere på antistofrespons i forskellige scenarier.

Det har han gjort for gul feber og zikavirus i tidligere projekter, og nu klør det i grundforskningsfingrene efter at få endevendt immunresponset for SARS-CoV-2 godt og grundigt.

»Vi står selvfølgelig i en situation nu, hvor prioriteten måske ligger i at afbøde sygdom og død, og det er forståeligt. Efter min mening skal man dog huske grundforskningen – ellers kommer man nemt til at mangle den på den lange bane,« siger Jan Pravsgaard Christensen.