Slangegift skal hjælpe i kampen mod for højt blodtryk

Skorpion- og slangegift lyder for de færreste som noget, der hjælper mod en voldsom migræne eller et forhøjet blodtryk.

Men gifte fra dyr er igennem evolutionen optimeret til at påvirke et specifikt proteinmolekyle med imponerende præcision. Og det vækker interesse, for hvis forskere kan kopiere den evne, kan de formentlig udvikle helt nye og effektive lægemidler med færre bivirkninger.

En af de forskere, der er blevet inspireret af de giftige dyr, er Asser Nyander Poulsen, der netop har forsvaret sit ph.d.-projekt om emnet ved Det Biovidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet (KU Life).

»Mange gifte fra alverdens farlige dyr har vist sig at have valgt såkaldte ion-kanaler som deres mål. Ion-kanaler er transportproteiner, der sidder i cellers ydre membran, og fungerer som porte, der tillader ioner (opløste saltmolekyler) at bevæge sig ind og ud. Celler er meget følsomme over for åbning eller lukning af deres ion-kanaler, og derfor er det smart fundet på af naturen at vælge ion-kanaler som mål for kemisk krigsførelse,« forklarer han og fortsætter:

»Det er fantastisk, at giftstofferne er så specifikke. Det gør dem enormt effektive og 1000 gange stærkere end andre. De ødelægger ikke kanalerne, men binder kun til dem og lukker dem. På den måde irriterer de nervesystemet, giver lammelser osv.«

Moderne lægemiddeludvikling har taget ion-kanaler til sig som nye lovende mål for deres medicin, og mange nye stoffer er undervejs i udviklingsfasen. De giftinspirerede lægemidler forventes at ville kunne bruges imod forskellige problemer som forhøjet blodtryk og hjertelidelser til behandling af psykiske tilstande og migræne. Vel at mærke uden at det føles som et slangebid.

Finder undertype i hjernen

Udfordringen er dog, at ion-kanalerne er vidt udbredt i kroppen og spiller en rolle i stort set alle organer og celler, så det gælder om at finde undertyper af ion-kanaler.

Asser Nyander Poulsen har selv arbejdet i laboratoriet på KU Life med at kortlægge og karakterisere en enkelt ud af de cirka 100 forskellige kaliumkanaler, der findes hos pattedyr og mennesker.

»Vi har opdaget at den såkaldte BK-kanal, som har betydning for blandt andet blodtrykket og hjernen, findes i en række undertyper, der er forskelligt fordelt fra organ til organ. Kanalen er et mål for skorpion- og svampegift foruden en række nye potentielle lægemidler, så hvis man kan videreudvikle et stof, der kun påvirker en af undertyperne, har man et helt nyt koncept,« uddyber han.

Han har i sit ph.d.-projekt fundet ud af, at der er en undertype af kanalen, som kun findes i hjernen og ikke andre steder i kroppen.

»Der er ikke kommet noget lægemiddel, der bruger kanalen, på markedet endnu, og nogle af dem, der var under udvikling, er blevet droppet, da de ramte for uspecifikt. Så der er et spændende perspektiv i mit projekt, hvis undertypen gør, at man kan ramme hjernen og ikke andre steder,« siger han.

Men der er mindst ti år fra en idé til at der kommer et lægemiddel på markedet. Hvis nogle for eksempel ville bruge Asser Nyander Poulsens opdagelse til at udvikle medicin mod migræne kræver det en undersøgelse af, præcis hvordan det påvirker hjernen, hvis man skruer op og ned for den pågældende kanal, samt om undertypen er speciel nok til, at man ikke vil ramme andre organer med medicinen.

Undersøgt rotter og frøæg

Undertyperne opstår ved, at gener kan fortolkes på forskellige måder i cellen, og ved at ion-kanaler kan være koblet til partner-proteiner, som påvirker deres funktion.

Under undersøgelserne af ion-kanalerne har Asser Nyander Poulsen derfor blandt andet afkodet genetiske sekvenser fra kanaler i forskellige organer og injektieret det kodende genmateriale (mRNA) fra rotter i umodne æg fra afrikanske sporefrøer (Xenopus), da disse æg er en enkelt celle hver.

De umodne æg bliver på den måde omprogrammeret genetisk til at omdanne de ion-kanal-proteiner, som genmaterialet koder for. På den måde har han kunnet udføre elektrisk karakterisering af ion-kanalerne ved hjælp af mikroelektroder og avancerede forstærkere. I æggene var dette arbejde langt nemmere, end hvis han skulle have udført det i hjernen.

Viden om slangegift kan bekæmpe gigt
Også på Aarhus Universitet har de kig på slangegift, ifølge en nyhed fra universitetet. Forskere fra Molekylærbiologisk Institut har ved at studere et protein (CVF) fra kobragift opdaget, hvorledes en essentiel del af det medfødte immunforsvar aktiveres under eksempelvis infektioner.

Med denne nye viden bliver det ifølge forskerne nemmere at udvikle nye specifikke lægemidler mod for eksempel gigt og allergi, for slangegiften har samme virkning på kroppen som de fejl, der fører til sygdommene.

Slangegiften går nemlig efter proteinet C5 i immunforsvaret, da det øger blodgennemstrømningen og dermed ledes giften hurtigere rundt i kroppen, og forskerne har ved hjælp af røntgenstråling kunnet bestemme, hvordan CVF aktiverer C5 og dermed immunforsvaret.

Dette afslører også, hvordan aktiveringen af C5 normalt foregår med vores egne enzymer, idet den atomare struktur af CVF ligner strukturen af et vores egne enzymer, som spalter C5 i blodet. Og det er interessant, da overaktivering af C5 er involveret i en lang række forskellige sygdomme som gigt og allergi.

C5 er egentlig en vigtig brik i immunsystemet, for når immunsystemet opdager tegn på fare som en sygdomsfremkaldende mikroorganisme, spaltes C5 i to stumper, hvilket øger blodgennemstrømningen samt rekrutterer celler fra immunsystemet, som bekæmper mikroorganismen. I visse tilfælde medvirker et af de to C5 fragmenter endvidere til at lave et hul i den patogene mikroorganisme.

Men overaktivering af C5 kan altså føre til sygdom, og med den nye viden kan forskerne udpege regioner på overfladen af C5, som er involveret i dets kløvning, hvilket gør det nemmere at udvikle nye specifikke lægemidler, som har til formål at kontrollere overdreven aktivering af den C5-afhængige gren af immunforsvaret.

De århusianske resultater er netop offentliggjort i det anerkendte internationale tidsskrift The EMBO Journal.

Dokumentation

Læs den videnskabelige artikel i EMBO her