menu close Teknologiens Mediehus
person Konto arrow_drop_down
Hvis en behandling med antistoffer skal virke, skal antistofferne binde solidt til et fastlagt target. Er der flere targets forbundet med en sygdom, vil man enten kun ramme delvist eller have behov for flere antistoffer.
Nu er en dansk-britisk alliance udmundet i et bevis for, at det er muligt at skabe antistoffer, der binder til op til 16 targets – enten forskellige eller det samme for at sikre en meget stærk binding – og så kan det endda produceres i småbidder, som selv samler sig spontant.
»Vi har lavet otte helt nye slags antistoffer, som kan produceres billigt og binde til mange targets på en gang, hvor normale antistoffer kun binder til to,« siger Andreas Laustsen-Kiel.
Han er professor og centerleder på Center for Antibody Technologies under DTU Bioengineering og tidligere blogger på ing.dk, hvor han har skrevet om sin mangeårige forskning i modgift mod slangetoksiner.
»Med de nye molekyler kan vi producere mange enkeltdele, som var det Ikea-moduler, og så kan de selv samle sig helt spontant,« siger han.
Hans tidlige forskning bød bl.a. på modgift mod toksiner fra den sorte mamba, men senere blev målet at udvikle bredspektrede behandlinger, så man kunne blive helbredt, selv om man var i tvivl om, hvilken slange man var blevet bidt af.
Denne - og senere tilegnet - viden om antistoffer har han kunnet bruge i dette projekt, hvor han netop har efterprøvet de nye antistoffer på toksiner fra monokelkobraen.
Selve teknologien til de mangearmede antistoffer er udviklet af virksomheden Quadrucept Bio i Storbritannien, oprindelig med henblik på at behandle en række autoimmune sygdomme som gigt.
En af virksomhedens grundlæggere er den tidligere VP hos Novo Nordisk, Christian Grøndahl, som også har grundlagt danske Snipr Biome. På kontoret i København havde Andreas Laustsen-Kiel et møde med Christian Grøndahl om slangetoksiner, og samtalen drejede sig hurtigt over på den britiske teknologi. Den kunne Andreas Laustsen-Kiel godt tænke sig at afprøve.
I dag findes der allerede byggesæt, hvor man sætter dele af antistoffer sammen, så de rammer forskellige targets – nogle fagfolk betegner dem humoristisk som ‘Frankensteinmolekyler’ – men ifølge Andreas Laustsen-Kiel er de ofte dyre at producere. Den økonomiske fidus her er, at man i princippet kan hælde alle bestanddelene i én ‘gryde’, og så klarer de selv resten.
Antistofgenerne er klonet i mammale celler, og så har de fået påsat et såkaldt p53-domæne i enden, som fungerer som en slags fluepapir, så antistofferne selektivt bliver klistret sammen i større molekyler.
De otte nye konfigurationer af antistoffer, som hver kan binde til mange targets. Én binding er her vist som et blåt felt:
Forskerne testede også konfigurationer, hvor flere antistoffer blev sat sammen i en kæde med et p53-domæne i enden eller midten af kæden, så de nåede op på i alt 16 antistofdele i forening.
I nogle af molekylerne satte de desuden et udbygget Fc-domæne på for at teste, hvor meget længere det kunne få antistoffet til at cirkulere i blodbanen. Fc-domænet er bindeleddet mellem immunceller og antistoffer, som foruden signalering til immunsystemet også beskytter mod nedbrydning af antistoffet.
I en af modellerne nåede forskerne op på 16 antistofdele med otte Fc-blokke mellem antistofferne og p53-domænet.
»Og måske kan vi komme endnu højere op,« siger Andreas Laustsen-Kiel, som sammen med forskningsgruppen, der bl.a. også omfatter instituttets ph.d.-studerende Jack Wade samt postdoc Charlotte Rimbault, har fået resultaterne publiceret i tidsskriftet Bioconjugate Chemistry, udgivet af the American Chemical Society.
Foreløbig handler det også om at finde ud af, hvordan man bedst udnytter de mange antistoffer, for hvornår er det egentligt relevant med 16 bindingssteder i ét molekyle?
»En fordel kan være, hvis man gerne vil neutralisere mange targets. Så kan man lave disse større molekyler i stedet for at sende mange små enkeltmolekyler ind, som i mange tilfælde hurtigt vil blive tisset ud igen. Større molekyler vil kunne blive hængende længere, og med flere ‘hænder’ på molekylet vil det også bare hænge bedre fast, selv om enkelte hænder skulle slippe taget,« siger Andreas Laustsen-Kiel.
Vælger man at samle forskellige typer antistoffer, er tanken, at man kan opnå en krydsbinding, hvor man f.eks. både går efter kræftceller og immunceller på én gang.
Godt nok kan det være, at ‘fangarmene’ ikke er lange nok til, at samme molekyle kan nå begge targets på en gang, men Andreas Laustsen-Kiel forventer, at der rent statistisk nok skal være antistoffer, der når begge targets, og at chancen er større for fuld udnyttelse, når molekylerne kan det hele.
»Vil man ramme tre typer bakterier, vil det nok være den bakterie, der er mest af, der vil opnå flest bindinger. Det ville være det mest sandsynlige, men ellers kan man designe sig ud af det,« understreger professoren.
Desuden vil forskerne gerne teste levetiden gennem de forskellige Fc-domæner yderligere for at få antistofferne til at blive hængende så længe som muligt, så de eventuelt får mere tid til at nå frem til også mere besværlige krinkelkroge i kroppen.
»Vi har mange ideer til, hvordan vi kan forfine platformen. Både hvad angår geometri af molekylet, og hvor meget de kan bruges til bredspektret targeting,« siger Andreas Laustsen-Kiel, som dog endnu ikke kan løfte sløret for eventuelle konkrete videre planer.
Endnu er der ikke kommet lægemidler på banen baseret på denne nye teknologi, men forskere hos Quadrucept Bio har for et par år siden vist, at de selvsamlende antistoffer binder fint til cytokinet TNF-alpha. Det er det signalprotein, andre lægemidler mod f.eks. leddegigt hæmmer, hvilket Quadrucept Bio har interesse i.
»Det vigtigste lige nu vil dog være at få testet effekten in vivo, f.eks. i mus, og så skal vi have fundet ud af, hvor billigt vi egentlig kan lave det,« siger han.
