Ny genterapi retter fejl i arveanlæg

På verdensplan er flere tusinde mennesker, fortrinsvis kræftpatienter, blevet behandlet med genterapi i over 300 kliniske forsøg. Indtil videre er ingen med sikkerhed blevet helbredt af genterapien.

Men nu er gennembruddet måske på vej takket være en ny metode, som i første omgang er rettet mod arvelige sygdomme, hvor en enkelt base, dvs. ét bogstav i det genetiske alfabet, er muteret. Typiske eksempler er blødersygdommen, seglcelleanæmi og cystisk fibrose.

Ved traditionel genterapi bruger lægerne normalt inaktiverede virus til at indføre kopier af det korrekte gen i cellerne. Målet er, at det indsatte gen aktiveres og producerer det protein, som er defekt ved den pågældende sygdom. Den nye metode retter stavefejlen i det originale, muterede gen. På den undgår man flere problemer, som har plaget traditionel genterapi. Her havner de indsatte gener ofte på tilfældige steder i kromosomerne, hvor de fornødne reguleringsmekanismer mangler. Det kan medføre, at det ønskede protein produceres i utilstrækkelige mængder eller på de forkerte tidspunkter. Desuden indebærer brugen af virus til at fragte generne ind i cellerne risiko for utilsigtede infektioner eller immunreaktioner.

Flere tror på det

Situationen er en anden, når stavefejlen rettes i det originale gen. Her er hele reguleringsmaskineriet på plads. Samtidig er succesraten i form af rettede gener høj; ofte lykkes genterapien i omkring 10-30 procent af cellerne, hvilket ligger milevidt over resultaterne med den traditionelle metode, hvor det lykkes i højest to procent af tilfældene. Derfor er det ikke nødvendigt at anvende virus til at indføre generne. I stedet bruger forskerne små kugleformede fedtmolekyler, som kaldes liposomer. Liposomer er knap så effektive som genfærger, men medfører færre risici for patienten.

  • Da de første resultater med cellekulturer blev publiceret for et par år siden, mente mange forskere, at det her var for godt til at være sandt. Nu er flere blevet overbeviste. Hvis metoden virker lige så godt på mennesker som på dyr, kan der være tale om en revolution inden for genterapi, siger lektor Thomas G. Jensen fra Institut for Human Genetik ved Aarhus Universitet.

    Thomas G. Jensen og hans kolleger arbejder sammen med flere førende amerikanske forskere på området. Det gælder bl.a. en af genterapiens pionerer, Michael Blaese, som for nylig har forladt National Institute of Health for at blive forskningschef i firmaet Kimeragen, som målrettet satser på den nye teknik.

Albinoceller blev sorte

Princippet i den nye metode er at sende en kort genstreng ind i cellerne. Stengen binder sig specifikt til det muterede gen. Derpå rettes punktmutationen i genet af cellens egne reparationsenzymer. At metoden virker, er demonstreret i forsøg med cellekulturer, hvor et af de centrale eksperimenter er udført af Kyonggeun Yoon fra Thomas Jefferson University i Philadelphia.

Yoon slap sine genstrenge løs på hudceller fra albinomus, som rummede en punktmutation, som hindrer cellerne i at danne farvestoffet melanin. Derfor er cellerne farveløse, mens normale melaninproducerende celler er sorte. Genterapien virkede i en stor del af albinocellerne, som nu blev sorte. Disse celler blev nu isoleret og dyrket i cellekultur, hvor alle deres datterceller vedblev med at danne melanin og beholdt deres sorte kulør.

Når det gælder dyreforsøg, har Clifford Steer fra University of Minnesota opnået lovende resultater. På det seneste har Steers gruppe med succes behandlet rotter, som har en punktmutation i genet for et leverenzym, der neutraliserer farvestoffet bi lirubin. Rotterne er en model for den sjældne arvelige sygdom Crigler-Najjars syndrom. Patienterne kan ikke nedbryde bilirubin, som ophobes i huden i giftige mængder, hvorfor de må tilbringe 12-16 timer i døgnet under blåt lys, som fremmer nedbrydningen af pigmentet. Hvis patienterne ikke behandles, er sygdommen dødelig.

Patienter med Crigler-Najjars syndrom kan blive de første, som behandles med den nye genterapi. Clifford Steer og Michael Blaese har nu ansøgt USA's Food and Drug Administration om tilladelse til at behandle tre patienter med sygdommen.

Tilladelsen ventes givet, hvis forskerne i de kommende måneder kan dokumentere, at den nye form for genterapi ikke er farlig. Blandt andet må man være helt sikker på, at genstrengene er specifikke, så de ikke begynder at reparere arveanlæggene på de forkerte steder og introducere mutationer i sunde gener. Hvis metoden ikke medfører uacceptable risici, vil den nye type genterapi sandsynligvis kunne anvendes til behandling af en lang række sygdomme.