KU-forskere har fundet mekanisme til behandling af prostatakræft

Proteinet POR er utroligt magtfuldt. Det er orkesterlederen i vores celler, som står for at sætte en lang række af enzymer i kroppen i gang med bl.a. at nedbryde kolesterol og balancere stofskiftet.

Kommer der ubalance i disse enzymers arbejde, risikerer man bl.a. forhøjet kolesteroltal, prostatakræft eller infertilitet. Derfor vil der være virkelig meget at hente, hvis man kan styre denne dirigents arbejde, så der ikke opstår fejl, der resulterer i sygdomme, fortæller Simon Bo Jensen, som er postdoc på Kemisk Institut på Københavns Universitet.

Han har de seneste år som led i sin ph.d. arbejdet med at finde en metode til at styre dette POR-protein.

»Vi har fundet tre molekyler, som kan binde til POR. Det giver et potentiale til at kunne skrue op eller ned for dannelsen af bestemte hormoner og dermed rette op på en eventuel ubalance,« siger Simon Bo Jensen.

POR-proteinet sidder i cellemembranen og overfører elektroner til en gruppe på ca. 50 enzymer, som bl.a. står for at nedbryde lægemidler og regulere stofskifte og hormonbalancen. Og det er netop elektronoverførslen, der skal holdes styr på.

Enzymgruppen, som modtager elektronerne, kaldes P450, og ifølge Simon Bo Jensen er medicinalbranchen meget opmærksom på denne gruppe. Den hjælper nemlig med at nedbryde lægemidlerne, og det er derfor vigtigt at forstå, hvordan enkelte P450-enzymer påvirkes af nye lægemidler. Ubalance i deres aktivitet kan nemlig medføre alvorlige bivirkninger.

Hvad først er blevet kendt de senere år, er imidlertid, at dette POR-protein står i toppen og styrer slagets gang.

Fejl i overførsel af elektroner

Godt nok kendte man POR, og man vidste godt, at dets tilstedeværelse var vigtig for at aktivere P450-enzymer, men at det var så afgørende for disse enzymers arbejde, blev man ikke klar over før for ca. ti år siden, fortæller Simon Bo Jensen.

Her viste forskerholdets samarbejdspartner fra universitetshospitalet i Bern i Schweiz nemlig, at mutationer i POR medførte, at nogle af P450-enzymerne ikke udførte deres arbejde godt nok. Der gik simpelthen rav i elektrondonationerne, hvilket kunne medføre alvorlige sygdomme.

Derfor startede de et samarbejde med KU’s forskergruppe under ledelse af lektor Nikos Hatzakis, da Kemisk Institut råder over både kompetencer og udstyr, der kan undersøge proteiner helt nede på nanoskala.

Ved hjælp af kunstig intelligens bladrede Simon Bo Jensen og hans kolleger de helt store kataloger af molekyler igennem for at finde nogle kandidater, som ville kunne binde på den rette måde til POR – både fysisk og kemisk.

Computersimuleringer blev brugt til at vende og dreje molekylerne for at sikre, at de passede som hånd i handske med POR, og fluorescensmikroskopi blev derefter brugt til at undersøge, hvordan POR’s bevægelser blev påvirket af molekylerne. Dette er nemlig vigtigt for samspillet med P450-enzymerne, fortæller Simon Bo Jensen.

Tre egnede molekyler fundet

Arbejdet er foreløbig endt ud i to molekyler, som allerede kendes fra eksisterende lægemidler til behandling af hhv. tuberkulose og kræft. Sidstnævnte molekyle regner Simon Bo Jensen dog ikke med, kommer så langt, da det har mange bivirkninger og derfor skal omgås med meget stor varsomhed.

Det tredje fundne molekyle er derimod meget fredeligt og udvundet fra planten Sorghum, også kendt som Durra, som har visse fællestræk med majs. Det har vist sig, at stoffer fra denne plante kan binde til enzymer, der regulerer stofskiftet.

At molekyler fra spiselige planter har potentiale til at hjælpe reguleringen, ser Simon Bo Jensen store fordele i.

»At vi har fundet potentiale blandt plantestofferne, er meget spændende, for så kan man på en klog måde forske videre i at sammensætte en plantebaserede kost, der f.eks. er gavnligt for stofskiftet,« siger han.

Og måske kan nogle af stofferne også bruges til behandling af prostatakræft, som typisk skyldes en ubalance i proteinet CYP17. Forskernes resultater viser nemlig, at POR kan dirigeres til at skrue op eller ned for dannelsen af bestemte hormoner via CYP17 – uden i samme ombæring at skrue op eller ned for andre P450-enzymer.

Plantebaseret kost mod sygdomme

Udviklingen af plantebaseret kost og personlig medicin sker i samarbejde med Institut for Plante- og Miljøvidenskab på KU. Desuden vil forskerne gå videre med at optimere de fundne molekyler og lede efter endnu flere, der kan ende ud i lægemidler.

»Her vil vi gerne fortsætte med at prøve at forstå ‘dirigentens’ sprog og dermed styre musikken. Det kan vi gøre ved at ændre kemisk på molekylernes struktur, så de måske binder endnu bedre. Men nu har vi nogle grundsten at gå videre med,« siger Simon Bo Jensen.

Ifølge lektor Nikos Hatzakis bliver næste skridt at designe flere molekyler, der binder endnu bedre til POR og derved kan hjælpe med at regulere stofskiftet. De skal efterfølgende testes i både celleprøver og mennesker.

»Det er også interessant, at visse planter kan producere lige præcis de stoffer, vi har brug for, i stedet for at vi skal igennem runder af kemiske processer. Det baner vej for grøn kemi og mere bæredygtig produktion i fremtiden. Samtidig kan vi anvende plantestoffer og plantebaseret kost til at bekæmpe sygdomme,« siger Nikos Hatzakis.

Det foreløbige arbejde er publiceret i Nature Communications.