Genmanipulation tæt på at kurere blodsygdom

For første gang er det lykkedes genforskere at bevise, at det er muligt at kurere specifikke blodsygdomme med brug af patientens egen knoglemarv og genredigeringsværktøjet Crispr/Cas9.

Det er forskere fra det amerikanske prestigeuniversitet Stanford University, som har udført et eksperiment med knoglemarv fra patienter med seglcelleanæmi, som er en sygdom, hvor patienten lider af ofte alvorlig og dødelig blodmangel pga. produktion af defekt hæmoglobin.

Sygdommen skyldes en enkelt genmutation, og er man ramt i svær grad, kan eneste løsning være knoglemarvstransplantation fra egnede donorer. Ved hjælp af genteknologi kan problemet dog formentlig snart løses med knoglemarv fra patienten selv, fortæller Rasmus Otkjær Bak, som er postdoc på Stanford University og har deltaget i projektet.

»Andre har før prøvet at afhjælpe problemet, men hvor det ikke helt er lykkedes at gøre det effektivt nok. Med Crispr/Cas9-værktøjet og en optimeret metode ser det dog ud til, at vi på få dage kan kurere sygdommen,« siger han.

(Teksten fortsætter under grafikken)

Metoden har været at udtage blodstamceller fra patienterne og åbne porerne i cellemembranerne ved at give dem et elektrisk stød. Herefter er Crispr/Cas9-proteinet blevet tilsat samt en harmløs virus, som er programmeret til at klippe den defekte del af dna’et ud og erstatte det med den ’korrekte’ sekvens, som den burde se ud.

Efter en opformering vil stamcellerne blive sprøjtet ind i patienten, hvor de herefter vil arbejde på normal vis og producere røde blodlegemer med funktionelt hæmoglobin til iltning af blodet.

Da de nydannede blodlegemer også får en normal levetid, dvs. omkring 120 dage, vil en andel af raske stamceller på omkring 10 procent være nok til at holde patienten symptomfri, da de defekte blodlegemer typisk kun holder i 10 dage. Og succeskriteriet er at holde andelen af syge blodlegemer under 30 procent konstant.

Foreløbig er metoden kun afprøvet i mus på en måde, hvor humane stamceller fra syge patienter er blevet repareret i en petriskål og indsat i musene.

Eftersom mus ikke kan producere røde blodlegemer fra humane stamceller, er metoden ikke 100 procent bevist, men da de sagtens kan producere bl.a. hvide blodlegemer fra stamcellerne er princippet bevist i tilstrækkelig grad til, at forskerne er overbeviste om metodens anvendelighed og har også fået metoden trykt i tidsskriftet Nature.

»Museforsøgene validerer, at det er stamcellerne, vi har fået fat i, og at genet er rettet,« understreger Rasmus Otkjær Bak.

»Næste trin er at se, om det virker i mennesker, hvilket vi har en stor formodning om, at det vil, og så har vi en kur mod denne sygdom,« siger han.

Ved siden af stamcelleforsøget har forskergruppen gang i flere andre projekter, som omfatter andre genmutationer i håbet om, at metoden kan bruges til flere typer blodsygdomme og mangelsygdomme.

Seglcelleanæmi er en forholdsvis sjælden sygdom i Danmark, da den primært rammer folk med afrikanske rødder. Ifølge Rasmus Otkjær Bak er genmutationen formentlig blevet så udbredt, fordi raske bærere af mutationen har et bedre forsvar mod malaria. Dog har to bærere af mutationen 25 procent sandsynlighed for at få et sygt barn.

Den forholdsvis enkle mutation giver et godt udgangspunkt for at arbejde med den metode, der senere kan blive en fordel for patienter med f.eks. immundefekter.

»Vi har projekter i gang med andre blodsygdomme med flere typer mutationer på genet. Derfor vil vi være nødt til at sætte hele funktionsdygtige gener ind, som kan overtage arbejdet for de defekte. Det er lidt mere avanceret, men ser også ud til at give gode resultater,« fortæller Rasmus Otkjær Bak.

I første omgang skal gruppen i gang med kliniske forsøg på seglcelleanæmi-patienter, og Rasmus Otkjær Bak satser på, at ansøgningerne vil gå igennem de amerikanske myndigheder inden for et år til halvandet, så metoden kan prøves af i patienter.

For der er selvfølgelig de gængse etiske spørgsmål, som opstår ved genmanipulation. Er det sikkert for patienten, eller kan man risikere at se grimme bivirkninger på længere sigt?

»Vi ved jo for så vidt ikke, hvad der kan ske på længere sigt, og det skal vi undersøge. Der kan jo ske noget uforudsigeligt, som f.eks. at vores metode redigerer uspecifikt i andre gener, hvilket i værste tilfælde kan give kræft,« understreger Rasmus Otkjær Bak.

I mellemtiden er forskergruppen i gang med at opbygge egnede faciliteter til at kunne opskalere genredigeringen, og her er der tale om bygninger og instrumenter til flere mio. dollar, så det økonomiske grundlag skal også på plads. Rasmus Otkjær Bak anslår, at det vil koste i omegnen af 10 mio. dollar alene at nå så langt med forsøgene, at myndighederne vil have nok beviser til at vende tommelen op.

Foreløbig er Rasmus Otkjær Baks forskning bl.a. støttet fra Danmark af Det Frie Forskningsråds forskerkarriereprogram Sapere Aude.

»Det vil være fantastisk for de her patienter, hvis det virker, for selv med den bedste medicin er der stadig mange sygdomskomplikationer som f.eks. hyppige tilfælde af blodpropper, som forårsager ekstremt smertefuld vævsdød og i værste tilfælde død. Den forventede levetid for patienterne er omkring 45 år,« siger han og fortsætter:

»Jeg vil ikke spå om, hvad en behandling kan komme til at koste for en patient, men en genetisk kur vil være billigere end at medicinere og behandle patienten et helt liv igennem. Her vil være tale om en decideret kur med en blivende effekt, fordi stamcellerne med det reparerede gen lever en hel livstid,« siger Rasmus Otkjær Bak.

Se den videnskabelige artikel i Nature her.