Et bemærkelsesværdigt sammenfald mellem smitte med multiresistente bakterier og indtagelse af penicillinet Dicillin hos ni danske patienter har sendt både producent og eksperter på et større detektivarbejde under ledelse af Lægemiddelstyrelsen.
Odense Universitetshospital fandt bakterierne på Dicillin-kapslernes overflade, og medicinen blev hurtigt tilbagekaldt.
De ni ramte patienter er fra Danmark og Island. Uden kontakt eller kendskab til hinanden blev de konstateret smittet i perioden oktober 2022 til januar 2023, hvor de havde indtaget Dicillin-kapslerne. Efterfølgende er to ældre tilfælde fra 2020 føjet til.
Spredningen ser derfor ud til at stamme fra produktionen af kapslerne.
EU-lovgivningen stiller strenge krav om at teste materialer, faciliteter og udstyr for forurening med forskellige mikroorganismer, men ifølge Sandoz gælder det ikke for test af multiresistente.
»Antibiotikaresistens er ikke testet, og der findes heller ikke nogen retningslinjer eller normal praksis for dette,« siger repræsentant for Sandoz Nordics’ Medical Information Ann-Katrine i en skriftlig kommentar til Ingeniøren.
For at afklare kontamineringsårsagen arbejder Lægemiddelstyrelsen tæt sammen med Sandoz om at foretage en såkaldt kerneårsagsanalyse.
Ingen af de to parter vil overfor Ingeniøren komme ind på, hvordan analysen bliver gennemført og oplyser, at de ikke udtaler sig om en igangværende sag.
Derfor har vi spurgt fagfolk, hvordan vi ved, at bakterierne er endt i patienterne via kapslerne, hvad man kan sige om bakterierne, og hvor man normalt ser smittespredning opstå i en produktion.
På SSI har seniorforsker Henrik Hasman været med til at helgenomsekventere CPO-bakterien, som han for nyligt har beskrevet i en videnskabelig artikel.
Selv om han ikke kender dybdegående til produktionen af Dicillin, og hvor der kan være opstået en brist, kan han dog sige en del om bakterien og dens levedygtighed.
»Enterobacter hormaechei er ud af en bakteriefamilie, som vi kender godt. Lige præcis denne variant har vi dog kun set i forbindelse med patienter, der har fået Dicillin, og eftersom de to hormaechei-patienter fra 2020 også har fået Dicillin, vil jeg sige, at det et varmt spor,« siger han.
Han understreger, at da de i alt 11 tilfælde med smitte er spredt over hele landet uden sammenhæng med hinanden, var det fra starten klart, at der næppe er tale om et hospitalsudbrud.
Samtidig har SSI ved genomsekventeringen set en meget lille - på grænsen til ingen - genetisk forskel mellem de bakterier, der blev fundet i 2020 og 2022. Den ser heller ikke ud som hormachei-bakterier, set i andre lande.
»Var smitten sket mellem mennesker over længere tid, ville variationen typisk have været større over tid, hvor bakterier naturligt muterer. Når de ser stort set ens ud, peger det på, at kilden har været det samme, og at det har været et sted, hvor den har været godt konserveret,« siger Henrik Hasman.
Seniorforsker Henrik Hasmans bud er ikke, at bakterien har befundet sig i en produktionsmaskine over længere tid, da den ellers ville have vokset mere og opnået flere mutationer.
Bakterien er ret robust, kan leve både med og uden ilt og kan finde næring i alt fra en vandpyt til vores tarm eller i kloaksystemet.
»Bakterien er fundet på kapslen af Dicillin, men jeg tror ikke, at den er vokset på selve overfladen, men enten ligget i dvale på overfladen eller har siddet f.eks. inde i gelatinen i kapslen. Kapsler er ikke nødvendigvis sterile, men de skal selvfølgelig ikke være sygdomsfremkaldende,« siger han.
Henrik Hasman har også andre forslag.
»Måske kan punktkilden være en komponent i produktionen, som er blevet forurenet, men hvori den kan overleve uden at dele sig. Ud fra genetikken ser det nærmest ud som om, den bare har ligget i dvale siden 2020 og er dukket op igen nu,« siger han og understreger, at der er tale om vurderinger af, hvor en sådan bakterie typisk kan leve og udvikle sig og ikke ud fra direkte kendskab til produktionsmetoder af antibiotika.
Et zoom på selve produktionsmiljøet er en anden tilgang til at forstå spredningen af CPO-bakterierne.
På Teknologisk Institut har de en afdeling af eksperter i produktionshygiejne.
Godt nok har Gry Carl Terrell, forretningsleder i Center for Fødevaresikkerhed og -kvalitet, ikke stor indsigt i produktionen af farma og medicin, men derimod i fødevarer.
Men hun kan stadig sige noget generelt om produktionshygiejne, og ifølge hende kan forurening komme ind rigtigt mange steder i en produktionsproces.
»Det er typisk en problematik, der opstår, når der er noget, som ophober sig i en niche, eller noget, der ikke bliver gjort ordentligt rent,« siger hun.
Uden at have samme indsigt i de bakterielle mutationer, som SSI's Henrik Hasman har, skønner Gry Carl Terrell, at de multiresistente bakterier er endt i kapslerne som resultat af en rengøringsfejl, eller fordi en medarbejder har haft dem med sig.
Med sit udgangspunkt i fødevareindustrien finder hun det umiddelbart ikke sandsynligt, at gelatine eller en anden råvare er den oprindelige kilde til spredningen.
»I forhold til farmaceutika vil vores gæt være, at risikoen for at få bakterier ind med en råvare er minimal sammenlignet med risikoen i en fødevareproduktion, hvor råvarer fra naturens side kan have høje kimtal,« siger Gry Carl Terrell.
Selvom Ingeniørens kilder altså ikke er enige i deres bud på de multiresistente bakteriers vej ind i Dicillin-kapslerne, peger alle kilder på, at der er tale om en hændelse uden fortilfælde.
»Der er tale om en meget usædvanlig sag, og det er ikke noget, vi plejer at se,« siger Jeanne Majland, enhedschef for kontrol og forsyningssikkerhed i Lægemiddelstyrelsen i en skriftlig kommentar til Ingeniøren.
Heller ikke producenten Sandoz kender til fortilfælde med spredning af multiresistente bakterier i medicinalproduktion.
De to parter arbejder tæt sammen for at opklare kontamineringsårsagen.
»Undersøgelserne pågår stadig, så vi kan endnu ikke udtale os om, hvad der kan være sket.« siger Jeanne Mjland.
Styrelsen ønsker ikke at komme med bud på mulige teorier af frygt for at skabe ubegrundede spekulationer. På samme måde finder producenten Sandoz det for tidligt at spekulere i en årsag, og for dem »er alle muligheder stadig åbne«.
Sandoz skriver, at der er tale om, at »omfattende og grundige undersøgelser er igangsat for at forsøge at identificere årsagen til forureningen.«
Begge parter forklarer, at der stilles meget høje krav til fremstilling af lægemidler i EU. Ikke mindst de råvarer og den emballage, som bruges i produktionen, der ifølge Lægemiddelstyrelsen løbende skal kontrolleres af producenterne.
På samme måde stiller Sandoz krav til sine underleverandører.
»Sandoz’ leverandører er kontraktligt forpligtet til at overholde disse regler (EU-lægemiddellovgivning, red.). Vi overvåger aktivt vores tredjepartsnetværk gennem audits og strenge kvalitetsaftaler,« skriver den danske Sandoz-repræsentant.
