Danske forskere i opsigtsvækkende strid: Skyldes nervesignaler ion-transport eller mekaniske bølger?
more_vert
close
close

Vores nyhedsbreve

close
Ved at tilmelde dig accepterer du vores Brugerbetingelser og accepterer, at Mediehuset Ingeniøren og IDA-gruppen lejlighedsvis kan kontakte dig om arrangementer, analyser, nyheder, tilbud mm via telefon, SMS og email. I nyhedsbreve og mails fra Mediehuset Ingeniøren kan findes markedsføring fra samarbejdspartnere.

Danske forskere i opsigtsvækkende strid: Skyldes nervesignaler ion-transport eller mekaniske bølger?

nervekrig, nervesignaler, heimburger, berg
To nervesignaler bevæger sig i hver sin retning i samme nervebane. Vil de udslukke eller passere uhindret forbi hinanden? Et eksperiment, der endegyldigt kan svare på det spørgsmål, vil afgøre striden mellem de to danske forskergrupper.

I hver sin ende af Blegdamsvej i København sidder to danske forskergrupper, som er dybt uenige om den grundlæggende forståelse af, hvordan nervesignaler udbreder sig.

På overfladen en faglig strid som så mange andre, en videnskabelig uenighed i grænsefeltet mellem fysik og fysiologi. Hvem der har ret afhænger helt af, hvordan afgørende eksperimenter er udført, og hvordan de fortolkes.

Artiklen fortsætter under grafikken

Men resultatet er langtfra ligegyldigt – det er eksempelvis afgørende for vores forståelse af, hvordan bedøvelsesmidler egentlig virker, når vi lægger os under kirurgens kniv.

Heimburg-gruppen beregner pulshastighederne forkert. Det er ikke noget, der indgyder tryghed. Man skulle mene, at fysikere burde kunne beregne hastigheder rigtigt.Rune Berg, leder af Neuronal Signalling Lab på Center for Neuroscience

Den ene gruppe er anført af professor Thomas Heimburg, som leder Niels Bohr Institutets membran-biofysik-gruppe på Blegdamsvej 17. De har lanceret et opgør med nobelprisbelønnet forskning.

På Blegdamsvej 3 bor den anden gruppe – som lektor Rune Berg, leder af Neuronal Signalling Lab på Center for Neuroscience, står i spidsen for. De mener, Heimburg-gruppens eksperimenter er forkerte.

'De regner forkert'

Ikke overraskende tilbageviser Heimburg-gruppen denne kritik – men på en måde, som Berg-gruppen slet ikke er enig i:

»Heimburg-gruppen beregner pulshastighederne forkert. Det er ikke noget, der indgyder tryghed. Man skulle mene, at fysikere burde kunne beregne hastigheder rigtigt,« forklarer Rune Berg.

Hvilket Heim­burg-gruppen er helt uforstående over for:

»Rune Berg har forsøgt at bevise, at vi tog fejl. Men så skulle han have gentaget vores eksperimenter. Det har han ikke gjort,« lyder det fra Thomas Heimburg.

Rune Berg har forsøgt at bevise, at vi tog fejl. Men så skulle han have gentaget vores eksperimenter. Det har han ikke gjort. Thomas Heimburg, leder, Niels Bohr Institutets membran-biofysik-gruppe

Nervekrigen mellem de to grupper, der begge hører under Københavns Universitet, illustrerer, hvordan ny viden drives fremad i et samspil mellem teori og eksperimenter udført af engagerede forskere, som gerne går hårdt til hinanden.

Al videnskab er baseret på, at teo­rier står og falder med, hvor gode de er til at forklare og forudsige udfaldet af eksperimenter eller observationer. Men at det sidste ingenlunde er en simpel opgave, viser denne sag på bedste vis.

De to grupper udkæmper efter knæsatte principper slaget i den videnskabelige litteratur – i dette tilfælde i tidsskriftet Physical Review X, hvor indlæg og kommentarer bedømmes af fagfæller og redaktører, før de offentliggøres.

‘Passende stil og tone’

De to seneste er offentliggjort 24. april. Et fra Rune Berg og fire af hans kolleger som en kommentar til en videnskabelig artikel fra Heimburg-gruppen fra 2014 – og et gensvar fra Heimburg-gruppen forfattet af fem personer.

Sagen er også usædvanlig ved, at offentliggørelsen af disse to indlæg har været usædvanligt længe undervejs – op til næsten to år. Og ikke mindre interessant er det, at årsagen til den langvarige proces bl.a. skal findes i, at kommentar og gensvar begge oprindeligt var formuleret i meget stærke vendinger:

»Der gik lang tid med, under inddragelse af eksterne bedømmere, at udarbejde versioner i en stil og tone, som vi mente var passende for offentliggørelse,« skriver den ene af tidsskriftets to hovedredaktører, professor Cristina Marchetti fra Syracuse University i USA, i en e-mail.

Dét er ikke en formulering, man hører ofte fra redaktørerne af videnskabelige tidsskrifter.

Under alle omstændigheder er den videnskabelige uenighed i sagen nu kommet så vidt, at Cristina Marchetti siger, at opfølgende eksperimenter må udrede trådene:

»Ingen af os er eksperter på området, så vi kunne kun forlade os på de eksterne bedømmeres anbefalinger om offentliggørelse af både kommentar og gensvar,« skriver hun.

Matematisk model for nervebaner

Substansen i kontroversen drejer sig om den såkaldte Hodgkin- Huxley-model – en matematisk model for, hvordan aktionspotentialer udbreder sig i nervebaner.

Aktionspotentialet er en ændring i den elektriske spænding over en nervebane. Det er den måde, hvorpå nervesignaler sendes rundt i kroppen hos dyr og mennesker.

De britiske fysiologer Alan F. Hodgkin og Andrew F. Huxley beskrev i en række artikler 1952, hvordan de studerede dette aktions­potentiale i en blæksprutte, hvis tykke nervebaner var velegnede hertil.

Det førte frem til en model, som gav dem begge en andel i Nobelprisen i medicin i 1963. Den er af flere blevet beskrevet som en af de største biofysiske bedrifter i det 20. århundrede, men er altså nu under angreb.

Første målinger i 1849

Historien om nervesignaler begynder dog langt tidligere.

Allerede i 1849 målte den tyske fysiker Hermann von Helmholtz, at nervesignaler var elektriske signaler med en hastighed omkring 30 m/s. I dag ved vi, at i lange og tynde nervebaner kan hastigheden være over 100 m/s, og den kan være ned til få meter i sekundet for korte nervebaner.

Helmholtz’ måling var meget overraskende, for på den tid antog man, at nervesignaler udbredte sig momentant – og i sammenligning med elektrisk strøm i en ledning, som løber med tæt ved lysets hastighed, er det nærmest i slow­motion.

Forklaringen er, at nervebaner slet ikke er at sammenligne med elektriske ledninger. Der løber ikke en strøm af elektroner gennem nervebanen, i stedet er der tale om, at en elektrisk spændingsforskel – aktionspotentialet – mellem det indre og og det ydre af nerven bevæger sig langs nervebanen.

Kritik

Hodgkin-Huxley-modellen er blevet videreudviklet gennem årene, men den har også været udsat for markante angreb, heriblandt fra den såkaldte solitonmodel, som Thomas Heimburg i 2005 præsenterede i Proceedings of the National Academy of Science sammen med Andrew Jackson – en af Niels Bohr Institutets grand old men.

Det er en model, som Ingeniøren første gang beskrev detaljeret i 2007, da Heimburg og co. anvendte modellen til at forklare virkemåden af bedøvelsesmidler, som læge­videnskaben har kendt til siden midten af 1800-tallet, men aldrig fundet en fyldestgørende forklaring på.

Læs også: Nerver kommunikerer med lydbølger

I Hodgkin-Huxley-modellen forklarer man bedøvelsesmidlers virkning ved, at de så at sige ‘trækker stikket ud’ i nervesystemet, idet man kemisk set forhindrer nervesignaler i at gå fra én nerve til den næste.

Ifølge solitonmodellen ændrer bedøvelsesmidler nervebanen fra – i den mest simple beskrivelse – at svare til en elektrisk ledning til at fungere som en isolator.

Hvilken forklaring der er korrekt, er helt afgørende for at forstå, hvorfor nogle stoffer virker som bedøvelsesmiddel, og andre ikke gør.

Solitonmodellen er baseret på, at en mekanisk tæthedsbølge udbreder sig langs nervebanen i en proces, der samtidig genererer et elektrisk signal.

Det er fundamentalt forskelligt fra Hodgkin-Huxley-modellen, hvor det elektriske signal er styret af bevægelser af ioner ind og ud gennem cellemembranen.

Johann Sebastian Bach bragte dem sammen

Denne tæthedsbølge ændrer ikke form undervejs, men har en stabil facon, som er det, der karakteriserer solitoner, der også er kendt fra elektromagnetiske bølger i optiske fibre eller vandbølger i kanaler. Solitoner opstår, når der er balance mellem en ulinearitet, der vil presse en bølge sammen, og dispersionsfænomener, der vil udtvære den.

Heimburg, der kom til Niels Bohr Institutet i 2003 fra Tyskland, havde tanker til en sådan model med i bagagen bl.a. inspireret af den tyske fysiker Konrad Kaufmann, som Heimburg havde arbejdet sammen med i Göttingen, hvor han i 1989 udarbejdede sin ph.d.­afhandling.

En fælles interesse for musik i almindelighed og Johann Sebastian Bach i særdeleshed bragte ham på Niels Bohr Institutet i kontakt med Andrew Jackson, og det førte frem til den endelige formulering af solitonmodellen i 2005, som Heim­burgs forskergruppe har studeret siden.

Snedigt forsøg

For to et halv år siden beskrev Inge­niøren nye eksperimenter fra Heim­burg-gruppen under overskriften ‘Snedigt forsøg giver støtte til kontroversiel teori’.

Forsøget drejede sig om, hvad der sker, når to nervesignaler fra hver sin ende støder sammen. Et japansk forsøg fra 1949 havde vist, at nervesignalerne ville udslukke hinanden i overensstemmelse med Hodgkin-Huxley-modellen.

Læs også: Snedigt forsøg giver støtte til kontroversiel teori

Thomas Heimburg mente, at der var så mange uklarheder i det japanske forsøg, at det burde gentages.

Det skete med nerver fra regn­orme og hummere, og forskerne kunne observere, at signalerne passerede uhindret forbi hinanden i overensstemmelse med soliton­modellen. Det beskrev de i en videnskabelig artikel i Physical Review X i september 2014.

På Ingeniørens opfordring læste Rune Berg denne, og han udtalte, at han var imponeret, men ikke overbevist.

»Det er svært at anslå enkelte nervebaner, og jeg kan eksempelvis ikke se, at det er udelukket, at pulserne kan have bevæget sig i forskellige nervebaner, der befinder sig i forskellige lag,« fortalte han dengang.

Han ville ikke i 2014 afvise Heim­burgs teori, for Rune Berg, der selv er uddannet i biofysik fra Niels Bohr Institutet, erkendte, at neurovidenskab langtfra står på samme sikre videnskabelige grundlag som fysik og kemi.

Hård kritik i tidsskrift

Efterfølgende gik han i gang med at lave kollisonseksperimenter i sit eget laboratorium, tilmed sammen med en af de personer, som havde været involveret i Heimburg-gruppens eksperimenter i 2014. Ni måneder senere, i juni 2015, indsendte han en kommentar til Physical Review X med en hård kritik af resultaterne af kollisionsforsøgene fra Heimburg-gruppen, som hans gruppe ikke kunne gentage.

Som Cristina Marchetti har forklaret, så måtte den kommentar nogle gange frem og tilbage over Atlanterhavet, før en endelig og modereret version blev modtaget i november 2015 – en version, tidsskriftet efterfølgende overvejede, hvorvidt det kunne offentliggøre – hvorefter Thomas Heimburg blev bedt om at give et svar på kritikken.

Han fortæller, at forskere på Niels Bohr Institutet i den anledning brugte et par uger på at lave yderligere forsøg, før et svar med en total tilbagevisning af kritikken blev indsendt i december 2016.

Her risikerer beretningen for alvor at blive meget teknisk, men uenigheden mellem de to forskergruppe går meget kort fortalt ud på, om forsøgene hos Berg og Heimburg i det hele taget er sammenlignelige, og hvordan de skal fortolkes.

Svært at komme til bunds

Og når tidsskriftets redaktører selv har måttet melde pas i denne meget tekniske diskussion, så er det svært at komme helt til bunds, selv om både Rune Berg og Thomas Heimburg beredvilligt har uddybet deres forklaringer over for Inge­niøren.

Rune Berg fastholder, at hans gruppe efter utallige eksperimenter ikke kan genskabe den situation, hvor bølgerne passerer uhindret gennem hinanden, og han gør desuden opmærksom på, at Thomas Heimburg går meget let hen over de utallige videnskabelige resultater, der udnytter, at aktionspotentialer annihilerer eller udslukkes.

Thomas Heimburg siger til gengæld, at han sagtens kan reproducere Rune Bergs eksperimenter, men at de slet ikke er de samme, som hans egne eksperimenter, der viser, at pulser ikke annihilerer. Og så giver han i øvrigt ikke meget for, at mange biologer og læger holder sig til Hodgkin-Huxley:

»For de forstår ikke meget om fysikken af biologiske systemer.«

Cristina Marchetti forklarer, at både Berg og Heimburg synes at have gode argumenter og et godt videnskabeligt ry, og det blev taget i betragtning i forbindelse med valget om at offentliggøre de to indlæg.

En stille undren

Her kunne beretningen om nervekrigen slutte, indtil andre forskere giver deres besyv med.

Uden i øvrigt at tage stilling til, hvem der har ret i denne spegede sag, er der tekniske detaljer i forklaringerne, der kan give anledning til undren for ikke-eksperter, som f.eks. hvordan solitonmodellen kan forklare, at aktionspotentialet kan skifte fortegn gennem pulsen fra minus til plus.

Som elektroingeniør kan jeg nok acceptere, at hvis man ændrer kapacitansen C for en kondensator, så ændrer man også spændingen (V=Q/C), som er den måde, hvorpå man med solitonmodellen kort fortalt forklarer, hvordan aktionspotentialet ændrer styrke.

Det er lidt sværere at forstå, at aktionspotentialer også kan skifte fortegn, uden at man ændrer på ladningen Q.

Der er stadig noget at studere

Hertil svarer Thomas Heimburg:

»I hviletilstanden er molekylerne i membranen ujævnt fordelt. Polarisationen svarer til hvilepotentialet i HH-modellen, og man skal beregne ændringer i forhold hertil. Så jo, det er muligt, at fortegnet kan skifte, og det er muligt at få strømme i modsat retning af et ydre felt. Men jeg indrømmer gerne, at fysikken for membran-polarisation kunne fortjene en mere detaljeret undersøgelse. Termodynamiske studier af membran-polarisation er en del af vores aktuelle forskning.«

Det svar viser, at problemstillingen er kompleks, og der er stadig noget at studere – hvorfor man nok ikke skal forvente enighed lige med det samme, hvad angår det forholdsvist enkle spørgsmål om, hvorvidt aktionspotentialer kan udslukkes ved sammenstød eller ej.

Svaret på dét spørgsmål er både Rune Berg og Thomas Heimburg enige om, er helt centralt for at bringe nervekrigen til en afslutning.

Kommentarer (12)

Det er altid forfriskende når nogen vil udfordre en rådende teori. Fremkomsten af hypoteser der stiller spørgsmål ved de gældende antagelser vil altid være en god ting – hvad enten de er rigtige eller forkerte – siden de provokerer os til at tænke videre, og få nye idéer.
En ny hypotese skal for at kunne vinde over den rådende teori: 1) være i stand til at forklare tidligere eksperimentelle resultater og 2) kunne forudsige resultater der vil være i strid med den rådende teori.

Den rådende teori for nerveimpulser baserer sig hovedsagligt på spændingsafhængige ion-specifikke konduktanser for henholdsvis natrium-ioner (Na⁺) og kalium-ioner (K⁺). En ATP-drevet pumpe (Na⁺/K⁺-ATPase, fundet af JC Skou) sørger for at koncentrationen af kalium-ioner er meget højere inde i nervecellerne end udenfor, og koncentrationen af natrium-ioner er meget højere udenfor nervecellerne end inde i dem. Disse koncentrationsforskelle giver ophav til ligevægtspotentialer, Nernst-potentialer: For kalium-ionerne er cellens indre negativt ladet, for natrium-ionerne er cellernes indre positivt ladet. Meget forsimplet kan man således beskrive den excitable nervecellemembran som et natriumpotentiale ("batteri") i serie med en natriumkonduktans ("modstand") parallelforbundet med et kaliumpotentiale i serie med en kaliumkonduktans og videre parallelforbundet med en kapacitans på ca. 1 µF/cm². I hvile er kaliumkonduktansen noget større end natriumkonduktansen. Derfor ligger hvilespændingen tæt på kaliumpotentialet. Når man stimulerer membranen, bringer man positive ladninger ind i cellen og hæver derved membran-potentialet. De to spændingsafhængige konduktanser stiger, men hvis stimulationen er under en vis tærskelværdi, så falder membran-potentialet tilbage til hvilespændingen. For stærkere stimulation imidlertid, så vokser natriumkonduktansen hurtigt tilstrækkeligt til at membran-potentialet trækkes næsten op til natriumpotentialet. Denne stigning i natriumkonduktansen varer kun kort tid hvorefter membran-potentialet falder ned tæt på kaliumpotentialet. Kaliumkonduktansen er stadigt ret høj og dette gør at membranen en kort tid ikke let stimuleres (refraktær periode). Dette gør også at nerveimpulsen bevæger sig i en retning i et axon (udløber af en nervecelle). Denne mekanisme svarer i øvrigt i store træk også til hvad der sker i muskelceller.

1a) Grundlæggende arbejder til at forstå mekanismen i den excitable nervecellemembran blev foretaget ved voltage clamp oprindeligt udviklet af KS Cole og anvendt af AL Hodgkin & AF Huxley i deres arbejder publiceret i 1952. Den tiarmede blæksprutte har nogle gigantiske axoner med diameter på cirka en millimeter som gør det muligt at lægge en elektrode aksialt i axonets indre. Herved kan man styre spændingen og måle strømstyrken. De resultater man har fået fra sådanne forsøg er helt i tråd med den rådende teori. Læs evt. videre i KS Cole: Membranes, Ions and Impulses, University of California Press, 1968.
Kan gruppen rundt Thomas Heimburg på NBI forklare disse måleresultater ud fra solitonmodellen?

1b) Hodgkin og Huxley forklarede deres resultater ud fra ion-specifikke transmembrane kanaler der kan åbne og lukke. Deres matematiske model beskriver disse kanaler som spændingsafhængige konduktanser svarende til hvor mange kanaler der er åbne. En anden, meget senere teknik, er den såkaldte patch clamp. Her bliver et meget lille stykke membran fæstnet på spidsen af en glas-mikropipette (diameter i størrelsesorden 1 µm). Ved måleteknikker, jeg ikke skal gå i detaljer med, kan der så måles på enkelt-kanaler under forskellige betingelser, og man kan iagttage at de åbner og lukker. Hvorledes vil dette kunne forklares ud fra solitonmodellen?

1c) Et ekstremt dødeligt giftstof hedder tetrodotoxin (TTX). Det virker ved at blokere natrium-kanalerne og derved forhindre nerveimpulsen. Vil den fremsatte solitonmodel kunne forklare virkningen af dette giftstof?

1d) Man kan bygge en ret simpel analog model ved hjælp af felteffekt-transistorer som variable modstande og batterier som Nernst-potentialer. Når en sådan elektronisk model stimuleres eller sættes i voltage clamp betingelser, opfører den sig præcis som en nervecelle. (Arbejde med JY Lettvin på MIT)

2) Ifølge den rådende teori vil to mødende aktionspotentialer udslukke hinanden når de mødes. Ifølge solitonmodellen vil de fortsætte videre. En artikel fra gruppen på NBI (Gonzalez-Perez et al. 2014 arxiv.org) forsøger at undersøge dette eksperimentelt. Den har nogle klare metode-problemer der giver mulighed for fejlfortolkninger, og nogle af deres resultater virker således også som de er fortolket ud fra forfatternes ønsketænkning. Jeg forstår fra en af forfatterne at mine indvendinger er de samme som de havde mødt fra forhåndsbedømmerne efter de havde indsendt sit manuskript til publikation.
Hvis aktionspotentialerne (nerveimpulserne) bevæger sig i hver sin retning i det samme neuron (nervecelle), så er det ikke klart for mig hvorfor de skulle bevæge sig med forskellig hastighed som de konsekvent gør i disse forsøg. Jeg går ud fra at hastigheden fornuftigvis er målt over den samme strækning. Derimod, hvis det drejer sig om to forskellige neuroner, og de har forskellig diameter, så forventer vi forskellig hastighed. Noget tyder således på at aktionspotentialerne i disse forsøg bevæger sig i modsat retning, men i hvert sit neuron.
Det ville for mig at se have været en klar fordel at benytte mikroelektroder (mikropipetter) og måle potentialet intracellulært (inde i cellen) i stedet for ekstracellulært (udenfor flere celler) som i dette arbejde. Herved ville man entydigt kunne sikre sig at det virkeligt er den samme nervecelle man stimulerer i begge ender. Man kunne ydermere, ved at stimulere i vekselvis i den ene og den anden ende, så se om aktionspotentialet havde det samme tidsforløb uanset hvilken retning det bevæger sig, og ved at stimulere i begge ender med varierende relativ forsinkelse, ville man kunne se aktionspotentialet til forskellige tider under kollisionsforløbet. Dette burde kunne give idéer om den underliggende mekanisme.

Det er muligt at virkemåden for visse bedøvelsesmidler er knyttet til tykkelsen af cellemembranen. Membrantykkelsen vil påvirke membrankapacitansen. Derved vil også aktionspotentialets hastighed påvirkes (jf. K.S. Cole, 1968). Dette ville kunne være en forklaring der ville være i tråd med den rådende teori.

Om læger og biologer forstår sig ret meget på fysik – eller om fysikere har ret meget forstand på biologi – er vel et spørgsmål om hvor bredt funderet de er, men for at bedrive god biofysisk forskning – uanset på hvilket fakultet man befinder sig – så gælder det om at have en mest mulig tværfaglig baggrund. Det vil også hjælpe at man i de enkelte forskningsmiljøer sørger for at rekruttere medlemmer med meget forskellig baggrund og at man begrænser akademisk indavl.

  • 12
  • 0

Hvilken funktion har myelinskederne i solitonmodellen? Solitonmodellen må vel betyde, at man inden for ion-transportmodellen har misforstået myelinskedernes funktion?

  • 1
  • 0

Hej.

Jeg har i sin tid taget uddannelser og kursus, hvor vi have fagene menneskets anatomi, fysiologi m.m. Dengang lærte vi kun om den almindelige teori eller model, som der er beskrevet i INGs artikel.

Sidenhen har der været teori om, at nervesignaler skyldes enten lys-signaler eller lydbølger !!! Lad være at spørge hvordan dette skulle kunne lade sig gøre.

Overstående artikel er spændende, da det måske kan give bedre forståelse og behandling af forskellige typer af smerte.

Venlig hilsen
Jan Hervig Nielsen
Ideudvikler
Projekt Smørhul
( og Projekt Trafiksikkerhed )

  • 0
  • 1