Dansk Crispr-projekt: Genredigering skal redde patienter med sjældne immun-sygdomme
more_vert
close

Få de daglige nyheder fra Version2 og Ingeniøren. Læs mere om nyhedsbrevene her.

close
By signing up, you agree to our Terms & Conditions and agree that Teknologiens Mediehus and the IDA Group may occasionally contact you regarding events, analyzes, news, offers, etc. by telephone, SMS and email. Newsletters and emails from Teknologiens Mediehus may contain marketing from marketing partners.

Dansk Crispr-projekt: Genredigering skal redde patienter med sjældne immun-sygdomme

Illustration: vchal/Bigstock

Kritisk syge patienter med immundefekter får måske snart hjælp fra dansk side.

Nu iværksættes et stort projekt i Aarhus med det formål at genredigere sig ud af problemer i immunforsvaret, som i dag kan være dødeligt for nogle.

»Vi går efter at finde metoder, så man kan rette defekten i patientens egne celler, så risikoen i forbindelse med gængse behandlinger er minimeret, og virkningen er livslang,« fortæller Trine H. Mogensen.

Hun er afdelingslæge og professor på Infektionsmedicinsk afdeling og Institut for Biomedicin og Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitetshospital.

Alvorlige problemer i immunsystemet har blandt andet den konsekvens, at patienterne kan dø af ellers harmløse mikroorganismer, som vi hver dag bliver overøst med fra naturens hånd.

I det femårige projekt, som har fået 25 millioner kroner i støtte fra Innovationsfonden, bliver fokus primært lagt på patienter med de sjældne immundefekter såsom SCID (svær kombineret immundefekt), som er meget alvorlige, men som kun rammer omkring ét ud af 100.000 mennesker.

Læs også: Fedtstof kan stoppe immunforsvar, der løber løbsk

Illustration: MI Grafik

Dødelige sygdomme uden behandling

Den slags sygdomme er nedarvet og derfor i spil helt fra fødslen, hvor børnene ofte må afskærmes fuldstændigt fra omverdenen for ikke at pådrage sig en potentielt dødelig virus eller bakterie, som kan forårsage lungebetændelse, blodforgiftning eller skoldkopper.

Problemet er, at en genfejl eller en kombination af flere fejl fjerner de hvide blodlegemers mulighed for at afhjælpe mikroorganismers indtrængen. Men ved at bruge gensaksen Crispr/Cas9 er det håbet, at de problematiske mutationer i generne kan redigeres ud af cellerne og altså erstattes med raske gener.

For at nå så langt skal Crispr/Cas9 klippe dna’et over det sted, hvor den alvorlige mutation ligger. Ved at indføre et brud i dna’et tvinges cellen til at reparere det ødelagte dna. Og netop den proces gør det muligt at indsætte ny genetisk information og reparere mutationen nær brudstedet.

Cellerne skal herefter opformeres og indsættes i patienten igen i håbet om, at de vil overleve og give ophav til normalt fungerende blodceller. Og endda i nogle tilfælde udkonkurrere de syge celler.

Rent metodisk skal forskerne opsamle stamceller fra en række patienter med disse sygdomme. De bliver udtaget fra blod eller knoglemarv og gøres klar til behandling med Crispr/Cas9-saksen. Den består af to komponenter: Et protein (Cas9), der skal klippe i dna og et lille guide-molekyle, der styrer saksen til det rette sted i arvemassen.

Læs også: Genredigering på sprøjte skal kurere genetiske sygdomme

Mere sikker end knoglemarvstransplantation

De to komponenter bringes ind i patientens celler ved at give dem et lille elektrochok, der bringer saksen helt ind i cellekernen.

Forskere overalt i verden arbejder på at afhjælpe arvelige sjældne sygdomme ved hjælp af denne metode, men foreløbig ligger det meste af arbejdet i laboratorierne. Målet er nu at tage et stort skridt frem mod den kliniske afprøvning og brug ved at arbejde videre på eksisterende forskning.

Blandt andet er teknikken med at redigere stamceller og lade dem overtage territoriet i immunforsvaret over de syge celler afprøvet i mus på en række andre gensygdomme. Det har set ud til at fungere, og ligeledes har kliniske test af andre genrettelser vist sig positive. Men ellers er der ikke meget erfaring, fortæller Trine H. Mogensen, som i dette projekt blandt andet står for at få udført helgenomsekventeringer af både nyfødte og voksne, der viser tegn på immundefekter, herunder SCID.

»Vi har foreløbig 10-20 patienter, vi kan prøve at behandle, men målet er også at diagnosticere og finde flere patienter i løbet af de fem år, da man ofte har brug for behandling tidligt inden for de første leveår,« understreger Trine H. Mogensen og fortsætter:

»Vi mener dog, at denne metode er meget mere sikker end for eksempel knoglemarvstransplantation, som man benytter i dag. Ved den type behandling skal man sætte raske celler fra patienten selv eller en passende donor ind i kroppen, hvilket betyder, at man først helt skal have ødelagt resten af sit eget immunforsvar med kemoterapi for at bygge det nye op. Og det er en meget risikabel proces, som vi nu forhåbentligt slipper for,« siger hun.

Læs også: Crispr-forsker: Vigtigt at undersøge mulige bivirkninger ved Crispr

Forsat en del udfordringer

Men der en del udfordringer at forcere først. For det første skal Crispr/Cas9-systemet guides hen til det rette sted.

Og selv om der efterhånden blandt forskere er stor erfaring i brugen af gensaksen, så handler det ikke her blot om at få den til at foretage et klip i dna-strengen, men om at det er gjort så præcist, at man også er sikker på, at saksen ikke har fået lavet andre ændringer i arvemassen, som på sigt kan medføre bivirkninger som cancer. Det er en af de særligt frygtede scenarier ved brug af Crispr/Cas9.

Men selv her er den sværeste del ikke gjort endnu, fortæller genforsker og professor på Institut for Biomedicin, Jacob Giehm Mikkelsen, som også deltager i projektet.

»Det sværeste er faktisk at korrigere mutationen ved at tilbyde et stykke dna, som cellen kan bruge som skabelon til at lukke hullet. Det er vigtigt, at skabelonen virker effektivt i cellen, for ellers vil cellen selv lukke hullet i dna’et ved at klistre de to løse ender sammen, ofte med en ny mutation til følge,« forklarer han.

»Vores skabelon ligner dna’et i det pågældende område, selvfølgelig på nær mutationen, og den kan cellen bruge, når hullet lappes,« siger Jacob Giehm Mikkelsen.

Læs også: Matematisk formel skal forudsige fejlklip fra gensaksen

Timing er afgørende

Timingen er vigtig i denne forbindelse, for skabelonen skal helst være til rådighed i det øjeblik, saksen klipper, og derfor overvejer forskerne om skabelonen helst skal føres ind dagen før, saksen træder til.

Men selv når det rette klip er foretaget, og en rask streng sat ind, skal det også virke, når patienterne så får cellerne tilbage igen.

Ifølge Trine H. Mogensen har museforsøg tidligere vist sig effektive.

»Der er dog ret nogle lovende projekter på verdensplan. Blandt andet et projekt med gensygdommen seglcelleanæmi (som forårsager lav blodprocent, red.), hvor det er lykkedes rigtig godt at korrigere genfejlen. Det er en simplere sygdom, men vi håber, at kunne gøre det samme,« siger Trine H. Mogensen.

Læs også: Forsker: Genredigering kan designe fremtidens perfekte astronauter

Flere projekter i gang

Forskergruppen arbejder på flere projekter sideløbende. Et andet handler om at skabe miniversioner af hele raske gener og sætte dem direkte ind i patientens stamceller med det formål at udbedre genfejlen og samtidig sætte det syge gen ud af spillet. På den måde slipper man for redigeringsarbejdet, men skal blot indsætte et helt nyt gen på den rigtige position i arvemassen.

»En sådan strategi, der indebærer, at det gamle gen så at sige skubbes til side, kan man bruge mere bredt for måske ti eller flere forskellige mutationer i forskellige patienter. Problemet er nemlig, at Crispr/Cas9-behandlingen ellers skal udvikles helt præcist til den enkelte patient. Det kan blive en udfordring, når nye patienter med nye mutationer dukker op,« siger Jacob Giehm Mikkelsen og fortsætter:

»Men vi vil konstant være på jagt efter nye mutationer og muligheden for at målrette den genetiske behandling til den enkelte patient. Det er i den grad personlig medicin, men med disse metoder kan vi forhåbentligt blive hurtigere,« siger han.

Med i projektet er også Institut for Klinisk Medicin, Afdeling for klinisk immunologi og Aarhus Institute for Advanced Studies, alle under Aarhus Universitet.

Jeg har en veninde med Retinitis pigmentosa, hun er i dag blind.

I udlandet har jeg hørt, at man via CRISP har fået mus med tilsvarende sygdom til, at se i gen, er der nogen der kan svare på, om man også forsker i det i Danmark, og hvad udsigterne evt. er?

  • 0
  • 0

For mig lyder det lidt utroligt at man bruger ressourcerne på en genfejl der rammer 1 ud af 100.000 mennesker istedet for en genfejl der rammer en større befolkningsgruppe. Evt. arveligt diabetis, cancer, hjerteproblemer, blodpropper osv.

Selvfølgelig er det syrt at være den ene ud af 100.000 der får sygdommen, men tænker man burde vælge områder der rammer flere?

  • 2
  • 4

Lige så snart der er et “marked” skal der nok være rigeligt med medicinalfirmaer der forsøger at udvikle en bahandling.
De sjældne sygdomme er dog økonomisk uinteressante for disse firmaer.
Så at nogle danske forskere vil forsøge at hjælpe de sjældne tilfælde, kan man ikke andet end bifalde.
Ikke alt kan gøres op i ussel mammon.

  • 1
  • 0

Lige så snart der er et “marked” skal der nok være rigeligt med medicinalfirmaer der forsøger at udvikle en bahandling.
De sjældne sygdomme er dog økonomisk uinteressante for disse firmaer.
Så at nogle danske forskere vil forsøge at hjælpe de sjældne tilfælde, kan man ikke andet end bifalde.
Ikke alt kan gøres op i ussel mammon.

Hvad skulle så være drivkraften hos medicinalindustrien, at løse et nu diabetes problematikken med engangsbehandling ?

Forskning / penge i sjældne sygdomme skyldes nok i særdeleshed, at det ikke griber forstyrrende ind i lukrativ medicinalproduktion.

Det er så "desværre" den kyniske virkelighed, man skal foreholde sig til, gid det ikke var ussel mammon der styrede det hele.

  • 0
  • 1

Det forskerne lærer ved at fokoserer på de sjældne immunsygdomme kan senere bruges, når man er dygtig nok til at forsøge sig med mere almindelige immunsygdomme.

  • 1
  • 0

Lige efter årtusindskiftet blev der publiceret en række artikler i Nature om genterapi mod diabetes. Det var før Crispr/Cas9 rigtig kom i gang. Senere har der er været en del aktivitet med patentering af metoder.

  • 0
  • 0

........er disse gen reparationer arvelige, således at forstå, at børnene til de personer der får foretaget reparationen ,ikke får sygdommen som deres forældre er helbredt for.
For så er man vist lige vidt.

  • 0
  • 2

Hej Niels
Det her er ekstremt eksperimentel behandling og derfor bruger man meget sjældne sygdomme, hvor alternativet ofte er døden eller et liv med meget lav livskvalitet.
Selvom også andre mere almindelige genetiske sygdomme er slemme, så findes der gode behandlinger mod dem, hvor man ikke behøver at løbe så stor en risiko.
I takt med at man får testet disse eksperimentelle behandlinger af og bliver klogere på dos and don’ts, så skal de nok blive udbredt til mere almindelige genetiske sygdomme.
Så forskerne valg er helt bevidst, helt efter bogen og klogt :-).
Mvh. Tore

  • 1
  • 0

Hej Niels
Foruden de faktorer som Tore skriver i sit svar, kan det også den være gense indsigt hvilke gener der forsager sygdommen.
For som artiklen også beskriver skal Crispr/Cas9 guides hen til det rette sted (gen) og derfor skal forskerne være meget sikre på hvilke gener der er de centrale spillere i en given sygdom. Derfor kan det være at forskerne vælger en specifik sygdom, da man simpelthen har større indsigt i hvilke gener man skal ramme med systemet.
Man viser dermed at metoden virker, samtidig med at der kan være kommet ny viden omkring hvilke gener der skal repareres i mere genetiske komplekse sygdomme, ny viden man på det tidspunkt kan benytte sig af.

  • 0
  • 0