Biokemisk gennembrud kan føre til nye dufte, smagsstoffer og medicin

Måske kan det føre til tyggegummi med fem nye smage. Måske kan det føre til nye eksotiske krydderier og parfumer – eller mere potent kræftmedicin.

Mulighederne er mange, hvis man piller ved naturens kemiske byggesten, og det er netop, hvad en række forskere under ledelse af Københavns Universitets Institut for Plante- og Miljøvidenskab har gjort.

Det er lykkedes dem at ændre på antallet af kulstofatomer i de organiske byggeklodser, der bruges i biosyntesen af den gruppe kemikalier, der hedder terpenoider. Dette fører til oceaner af nye muligheder for udvikling af anderledes aktive stoffer end dem, vi er vant til, fortæller lektor på instituttet Sotirios Kampranis.

Han er idémanden bag og lederen af projektet, hvis resultater er publiceret i tidsskriftet Nature Chemical Biology.

»Det er simpelthen et gennembrudsstudie. Der har været mange forsøg på at skabe større kemisk diversitet inden for terpenoiderne, men vi var de første, det lykkedes for. Nu håber vi, at mange vil bruge ideen. Vi har blot lukket op for posen,« siger han stolt.

Læs også: Gær med gener fra kinesisk malurt laver industriel malariamedicin

Ingen nem opgave

Det har taget seks år at nå fra idéen om, hvordan det kunne lade sig gøre, til artiklen nu er skrevet færdig. For det var ikke nogen nem opgave, forsikrer Sotirios Kampranis.

Terpenoiderne er som udgangspunkt naturlige terpener – særlige kemiske forbindelser, som planter og insekter producerer for at skræmme fjender væk eller for at kommunikere med omgivelserne.

Ved at fjerne methylgrupper eller tilføje iltatomer kan man skabe disse specialiserede metabolitter, terpenoiderne, som så får nye dufte, smage eller farmaceutiske egenskaber.

Kendte plante-monoterpenoider er bl.a. mentol og eucalyptol med deres karakteristiske kølende effekt, og limonen med en kraftig appelsinduft, der bruges i mange fødevarer og rengøringsmidler.

Der er registreret flere end 70.000 forskellige terpenoidmolekyler, men var det ikke for nogle særlige låste rammer i deres naturlige biosyntese, kunne det blive til langt flere.

Læs også: Nyt hybridt nanomateriale kan moduleres som Lego-klodser

Brud med femtabellen

Udfordringen i at opdage eller opfinde nye molekyler er imidlertid, at syntesevejen for terpenoider fra naturens hånd er bygget op af kæder bestående af isopren-enheder, der har fem kulstofatomer hver.

Disse isopren-kæder, eller byggeklodser, omdannes af specifikke enzymer til forskellige terpenoider. Alt efter kædens længde ender man så med monoterpenoider på 10 kulstofatomer, sesquiterpenoider på 15, diterpenoider har 20 kulstofatomer osv. op til 40 kulstofatomer i tetraterpenoider.

Forskergruppen har imidlertid formået at bryde denne fem-tabel og tilsætte et ekstra kulstofatom i en af disse isopren-byggeklodser, så den nu har 11 kulstofatomer i stedet for 10.

Forskerne måtte i den forbindelse først ombygge deres produktionsorganisme Saccharomyces cerevisiae (bagegær) til at skulle producere 11 kulstof-isopren-byggeklodser.

11. kulstofatom giver jordagtig smag i brie

Det lykkedes ved at indsætte et enzym fra bakterien Pseudanabaena limnetica, som producerer det stof, der giver en lidt jordagtig smag til brieost.

Læs også: Molekyle har C-C binding længere end den teoretiske maksimumsværdi

Enzymet laver nemlig en 11-kulstof isopren-byggeklods, som er med til at fremstille de meget sjældne 11-kulstof-terpenoider, som giver den jordagtige smag.

Efter at have bekræftet, at gæren kunne producere denne byggeklods, gik forskerne i gang med at finde måder, hvorpå de kunne udnytte denne evne til at lave nye 11-kulstof-terpenoider.

Her måtte forskerne have fat i eucalyptolen. Strukturen på det enzym, som er med til at syntetisere eucalyptol, kender forskerne nemlig rigtig godt, så det var en god model at eksperimentere på. Der måtte nemlig genredigering til for at få den større 11-kulstof-byggeklods til at passe ind i enzymet.

Det lykkedes imidlertid også så godt, at de efterfølgende kunne kopiere princippet over i fem andre syntaser, så de til sidst stod med 40 helt nye molekyler af en ny klasse terpenoider – med stadig ukendte egenskaber.

»Det svarer jo til at bygge med Lego, hvor man måske kun havde 3x2- og 2x2-legeklodser at bygge med, men nu også har fået 4x2- og 1x1-klodser. Det giver et hav af ekstra muligheder for at bygge,« siger Sotirios Kampranis.

Læs også: Aarhusianske forskere designer antikræft-molekyle til immunterapi

Måske ny 'funky' mentosmag på vej

Lige nu er holdet i gang med at analysere de nye molekyler for at se, om der dukker nye dufte og smagsstoffer op til industrien.

»Måske finder vi en ny 'funky' mentolsmag til tandpastaen. Det ved vi ikke endnu,« siger han og fortæller videre, at alle i laboratoriet går rundt og 'sniffer' til deres gærkulturer for at se, om der dukker nye dufte op.

»Det er ikke sikkert, vi laver noget, der dufter godt, men måske dufter det anderledes, hvilket også er interessant,« understreger han.

Måske kan det også vise sig, at naturen havde ret i, at kulstofatomerne skal komme i grupper à fem.

»Det er jo et af de fundamentale spørgsmål på linje med, hvorfor vi kun har fire nukleotider i vores dna, og hvorfor der kun findes 20 aminosyrer i proteiner. Måske bliver dette også et studie i evolution, så nu prøver vi at ændre på det for at se, hvad der sker. Det kan være, at det er noget, der alligevel ville ske om et par milliarder år af sig selv,« siger Sotirios Kampranis.

Læs også: På jagt efter enzymer: »Jeg kigger ind i planternes maskinrum«

Målet er medicinalbranchen

Et af de næste skridt er at prøve at få adgang til byggeklodser, der tillader f.eks. 12 eller 17 kulstofatomer i terpenerne.

»Målet er at komme ind i medicinalbranchen. Her kan en lille ændring i et molekyle gøre en stor forskel. Idéen er, at hvis der bliver fundet et molekyle med potentiale som medicin, så vil vi prøve at gøre det endnu bedre med et ekstra kulstofatom eller to,« siger Sotirios Kampranis.

Derfor er planen at se på større molekyler end monoterpenoider, da disse ofte har farmaceutiske egenskaber. Desuden kan det generelt blive nyttigt med nye molekyler i medicin, hvis kroppen udvikler resistens over for de eksisterende.

Sotirios Kampranis understreger, at det også kan blive muligt at forkorte udviklingstiden frem mod nye medikamenter, hvis man kan prøve sig frem med nye byggesten frem for at se, om man tilfældigt kan 'snuble' over noget interessant i naturen.

Han nævner som eksempel, at et molekyle i kræftmedicin måske bedre kan trænge igennem kræftcellers membraner og dræbe dem, hvis de har flere kulstofatomer. Det kan også være, at det får kræfter til at sidde i blodet eller holde i tarmen længere.

»Vi ved det ikke. Alt er muligt nu,« siger Sotirios Kampranis om terpenoidernes mange nye familiemedlemmer.