Aarhusianske forskere designer antikræft-molekyle til immunterapi

I kræftcellens membran sidder nogle overfladeproteiner (hvide strukturer, der stikker op af membranen), som markerer, at det er en kræftcelle. Forskernes molekyle har tre antistoffer (grøn), der med høj specificitet og bindingskraft binder overfladeproteiner på kræftcellen. Trimeriserings-komplekset (Gul/orange) og et andet antistof (blå) er forbundet via en fleksibel linker. Dette antistof binder et receptorprotein på immunceller og stimulerer derved disse celler til at starte bekæmpelse af kræftcellerne. Illustration: Simon Lykkemark, Aarhus Universitet

Immunterapi handler om at bruge kroppens egne kræfter i immunforsvaret til at bekæmpe sygdomme i stedet for at pumpe store mængder giftstoffer ind for at bekæmpe ondartede celler.

Et nyt molekyle med fire antistoffer, designet af et internationalt hold forskere med deltagelse af Aarhus Universitets Institut for Ingeniørvidenskab, tager udfordringen op ved at hægte sig godt fast på cancerceller og herefter hidkalde immunforsvaret til at gøre det af med dem.

»Vi kan manipulere molekylets dna-sekvens, og derved udskifte de enkelte antistoffer, så det fungerer fuldstændig som Lego-klodser. Vi kan på den måde bygge et antistof op med de specifikke egenskaber, som vi gerne vil have,« fortæller postdoc Simon Lykkemark.

Læs også: Dansk molekyle-bibliotek skal levere komponenter til fremtidens medicin

Ideen med flere funktioner, der bygger bro mellem immunforsvar og cancerceller er i sig selv ikke ny, og forskergruppen har da også selv arbejdet i den retning i mange år, da de for tre år siden udviklede et antistofmolekyle med seks ’arme’, som kunne binde langt stærkere til cancerceller end kroppens naturlige antistoffer, der kun har to ’fangarme’.

Setuppet gjorde dog, at det kun kunne det kun lade sig gøre at danne bro mellem to forskellige slags antistoffer for at være sikker på, at de rigtige ender fandt sammen. Men nu har forskerne så designet et såkalt trimeriseringsdomæne, som kan fungere som en stabil platform mellem fire forskellige antistoffer, som i en samlet ’pakke’ kan føres ind i kroppen.

På samme vis som ovenfor ses her komplekset af de tre antistoffer (grøn), der med høj specificitet og bindingskraft binder overfladeproteiner på kræftcellen, trimeriserings-komplekset (Gul/orange) og antistoffet (blå), som binder til immunforsvarets T-celler. Illustration: Simon Lykkemark, Aarhus Universitet

Med flere antistoffer er der flere overflademarkører, som kan binde molekylet godt fast på kræftcellerne uden at forveksle dem med kroppens sunde celler, som på mange punkter ligner kræftcellerne, hvis man ikke slår ned på de helt præcise forskelle. Samtidig kan man i løsningen introducere antistoffer, der lukker ned for nogle af kræftcellernes forsvar over for immuncellerne.

Formår man ikke at skelne dem ordentligt fra hinanden, risikerer man nemlig, at immunforsvaret også slår de raske celler ihjel, hvilket er en reel trussel i de løsninger, der findes i dag, understreger Simon Lykkemark.

Læs også: USA godkender banebrydende immunterapi-behandling til børn

Bruger kun 'hænderne' af antistoffet

Designet af selve molekylet består i, at den ene ende er antistofmolekylerne er rettet mod T-cellerne, dvs. aktivering af immunforsvaret, mens de tre antistoffer i den anden ende binder til de syge celler. Og det er så herimellem, at vi finder trimeriseringsdomænet, som fungerer som platform for byggeklodserne.

For yderligere at sikre sig, at molekylet ikke kaster raske celler i hænderne på immunforsvaret, har forskerne kun benyttet sig af hænderne’ på de y-formede antistofmolekyler, dvs. de to yderste dele af de to arme i toppen af y’et.

'Kroppen' på antistoffet har nemlig normalt den funktion, at det binder sig kraftigt til celler og hidkalder immunforsvaret, men risikoen er der altså i høj grad for, at immunforsvaret på den måde også kaster sig over raske celler. Desuden handler det også om at gøre molekylet så lille som muligt, så det kan trænge ind i tumoren. Dette molekyle er på den måde mindre end de antistoffer, vi fra naturens hånd har i kroppen - men med flere bindingspunkter til syge celler.

Håbet for gruppen er, at kræftpatienter engang vil kunne droppe kemo- og stråleterapi og i stedet lade patientens eget immunforsvar gøre arbejdet på mildere vis.

Næste skridt at få sat gang i museforsøg, der skal påvise, at molekylet kan finde frem til tumorer og effektivt aktivere immunforsvaret til at bekæmpe kræftcellerne. Det kommer formentlig til at ske sidst på året, håber Simon Lykkemark.

Læs også: Stort studie: KU-forskere tættere på at opklare høfebers sammenhæng med vores gener

Immunforsvaret er et superpotent værktøj

Desuden arbejder gruppen på at få has på de såkaldte inhibitorer, altså hæmningsstoffer, som nogle cancerceller danner for at blokere for immunforsvaret. Det skal ske ved at indsætte antistoffer, som fjerner bremsen samtidig med, at den hidkalder immunforsvaret med ekstra kraft.

»Vi går en meget spændende tid i møde. Immunforsvaret er et superpotent, men også et farligt værktøj, hvis det ikke bliver styret. Kan vi det, har vi også et meget stærkt våben mod visse typer cancer,« siger Simon Lykkemark.

Han understreger dog, at der er lang vej til kliniske forsøg, fordi molekylet på nuværende tidspunkt slet ikke er præcist nok til, at det kan udelukkes, at raske celler ryger med i købet.

»Men vi har et proof of concept, hvor vi kan vise, at vi kan aktivere immunforsvaret, og så skal vi til at arbejde mere med antistofferne og gøre molekylet mere specifikt,« siger han.

Resultaterne er publiceret i tidsskriftet OncoImmunology.