menu close Teknologiens Mediehus
person Konto arrow_drop_down
Jo mere forskerne ved om proteiners struktur og opførsel, des bedre mulighed er der for at designe medicin, som udfordrer denne struktur og opførsel, hvis den ikke er hensigtsmæssig.
På Aarhus Universitet har to grupper forskere i mange år nøje undersøgt nogle af de proteiner, som spiller en rolle for udløsning af allergiske reaktioner i kroppen for at give medicinalbranchen bedre muligheder for at designe mere effektiv medicin.
Det fortæller lektor Edzard Spillner fra Institut for Ingeniørvidenskab, som – sammen med forskere fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik og en forskergruppe fra Marburg i Tyskland – de seneste år har haft øjnene særligt rettet mod proteinet IgE (Immunoglobulin E).
IgE er et centralt molekyle, som er overrepræsenteret i blodet hos allergikere og bidrager til et meget kraftigt immunrespons, når der er allergener i luft eller fødevarer.
»Det vigtige er, at vi for første gang har kunnet observere hele molekylet og ikke kun fragmenter af det. Selv om jeg har arbejdet med IgE i 15 år, har jeg aldrig set det i sin fulde form før nu, og det er ekstremt spændende,« fortæller han og understreger, at det giver helt nye medicinske fordele.
Traditionelt har forskere inden for dette felt benyttet røntgenkrystallografi til at udforske strukturen af proteinerne. Her bruger man en krystal af proteinet til at sprede en røntgenstråle for derved at fastslå den atomare struktur i 3D.
Selv om der er tale om en effektiv metode, er ulempen, at proteinet skal kunne danne denne krystal, og ifølge Edzard Spillner er antistoffer store og komplicerede, og derfor er det svært at analysere hele molekylet.
I stedet har man som regel nøjedes med at zoome ind på de områder, hvor IgE binder sig til allergener eller receptorer og så undersøge, hvorvidt medicinen brød bindingen, hvilket var meningen med den. Kun på den måde var det også muligt at få ensartede resultater.
Under en større undersøgelse af flere antistoffer på universitetet besluttede gruppen sig dog for at prøve at få et billede af hele IgE-molekylet. Årsagen var, at de kunne se, at når de forskellige antistoffer blev beskudt med trusler af forskellig art, så var det IgE, der så ud til at ændre sig mindst.
Værktøjet blev et elektronmikroskop, hvilket ikke tidligere havde været i spil. Det bringer nemlig nogle andre udfordringer med sig.
»Antistoffer er normalt ret fleksible, og så er det bare teknisk umuligt, fordi det gør det alt for svært at sammenligne mange forskellige molekyler, når strukturen er så individuel,« fortæller Edzard Spillner.
Så selv om det på forhånd nærmest var opgivet at kunne nærstudere strukturer af antistoffer i et elektronmikroskop, gav forskerne det alligevel et skud. Og her kunne de – ud over at få blik for hele molekylet – ganske rigtigt se, at der ikke blot var tale om en lille bid, der ikke ændrede sig ved påvirkning. Hele molekylet var helt usædvanligt rigidt.
Forskernes tese er, at IgE er rigidt, fordi antistoffet simpelthen har haft én fokuseret og vigtig fordel – nemlig at beskytte os mod et meget farligt miljø, forårsaget af f.eks. slangegift eller parasitter.
Det er ikke trusler, vi ofte støder på længere, men til gengæld kan antistoffet blive forvirret over andre og i nogle tilfælde nyere trusler – altså ’nye’ set i et evolutionært perspektiv.
Vi omgiver os med husstøvmider og pollen, antibiotika og narkosemidler. Og nogle af disse nye ingredienser i hverdagen ser ud til at have nogle strukturer, som IgE-molekylet også tror, det skal binde sig til.
Men den efterfølgende reaktion fra immuncellerne er paradoksalt nok det, som nu ser ud til at gøre IgE til en større trussel end en redning. Det er f.eks. IgE, der er ansvarlig for, at nogen kan blive dødeligt syge af en så hverdagsagtig ting som peanuts eller bistik.
IgE har vi alle i blodet, men hos de fleste af os kun i lave mængder, som kun binder sig svagt til allergenerne, hvis overhovedet. De tjekker ved en svag binding allergenet ud, men uden at signalere fare til immunforsvaret.
Men hos allergikere, som ofte har langt større mængder IgE flydende i blodet, sker der i højere grad nogle krydsbindinger, som udløser et faresignal til immuncellerne og giver dem besked om at fyre løs.
Derfor har både forskere og medicinalvirksomheder i mange år rettet opmærksomhed mod netop IgE for at udvikle medicin, som kan svække overreaktionerne.
Forskergrupperne producerede til brug i projektet kunstige IgE-proteiner i laboratoriet, som var designet til at kunne binde sig til allergener husstøvmider og samt en sukkergruppe, som ofte ses på diverse allergener.
Desuden observerede de, hvordan molekylet opførte sig, når det blev udsat for både et anti-IgE-præparat fra Novartis, som er på vej til markedet.
I undersøgelserne kunne de for det første se, at når IgE blev udsat for anti-IgE-medicin ændrede antistoffet i langt højere grad struktur, end man have troet. IgE har en bøjet og pakket struktur som udgangspunkt, men når det blev udsat for den nye medicin, bliver det strakt mere ud end normalt. Sådan så det ikke ud ved tidligere typer medicin og kan måske være nøglen til, hvorfor det nyere præparat virker bedre.
Edzard Spillner mener nemlig, at observationen af dette stræk måske kan bane vej for endnu mere effektiv medicin, fordi man kan arbejde mere målrettet med præparater, som går efter at strække molekylet ud – og med elektronmikroskopet se, hvordan det virker.
»Det er selvfølgelig ren spekulation, men det er en vej at gå. Om ikke andet gør det fulde billede af molekylet det nemmere at skrue på nogle ting, fordi man kan få mere end indirekte beviser,« vurderer han.
Medicin mod allergier gives ofte som en slags vacciner. Her går man efter at undgå denne krydsbinding ved at introducere nogle antistoffer, som sørger for at binde sig til allergenen, inden IgE kommer til fadet.
»Du kan ikke fjerne IgE, men du kan konkurrere med den. Andre behandlinger, f.eks. anti-IgE går efter at forhindre IgE i at cirkulere rundt i blodet, så du undgår en reaktion, fordi IgE ikke fanger noget,« siger Edzard Spillner.
Næste skridt for forskergrupperne bliver at undersøge IgE’s opførsel endnu nærmere og måske zoome mere konkret ind på receptorerne.
»Dette er kun første skridt. Det vil også være naturligt for os at se på, om metoden kan bruges på andre antistoffer. Der er kommet et generelt stort fokus på allergiske sygdomme og antistoffer, og nu kan vi måske være med til at forbedre dokumentationen drastisk,« siger Edzard Spillner.
Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Allergy med yderligere dansk deltagelse af postdoc Rasmus K. Jensen og Gregers Rom Andersen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik samt Michaela Miehe, Brian Mølgaard og Frederic Jabs fra Institut for Ingeniørvidenskab.
