Thomas E. Nielsen er lektor, ph.d. ved DTU Kemi og leder af en større forskningsgruppe, der beskæftiger sig med organisk syntese og kemisk biologi. Rico Petersen er civilingeniør, ph.d. fra DTU Kemi, med kandidatspeciale inden for organisk naturstofsyntese.

Nutidens viden om genetik og biokemi har givet os en detaljeret forståelse for sygdomsmekanismer på det molekylære plan. Det kan derfor synes paradoksalt, at antallet af nye lægemidler, der årligt godkendes til markedsføring, har været aftagende siden slutningen af forrige årti. Hvordan kan lægemiddeludviklingsprocessen bedst effektiviseres?

I takt med de seneste årtiers støt stigende udgifter til forskning og udvikling har medicinalindustriens forskningsledere indgående søgt svaret i jagten på nye lægemidler. Med øgede omkostninger til tidskrævende kliniske og toksikologiske tests bliver investeringen svær at dække ved senere markedsføring.

Udviklingsprocessen har traditionelt været drevet af søgen efter massive kassesucceser i skarp konkurrence med andre. Vinderen - den som hurtigst udvikler det bedste lægemiddel - får dækket sine omkostninger, men for konkurrenterne kan følgerne af store investeringer blive fatale. Det usikre økonomiske afkast resulterer i tilbageholdenhed blandt investorer, og en ond spiral fører til, at færre nye lægemidler sendes på markedet.

Ingen er i tvivl om gevinsten ved bedre metoder til at evaluere sikkerhedsprofilen af lægemiddelkandidater i både prækliniske og kliniske udviklingsfaser. Men hvordan bliver vi bedre til at forudse, hvordan kemiske forbindelser interagerer i den menneskelige organisme, og hvilke virkninger de forårsager?

Nytænkning er krævet på mange planer; fra nye behandlingskoncepter og molekylære mål til innovativ management af viden. Konkrete veje ud af krisen har affødt en stigende interesse for 'insourcing' af innovative ideer fra den akademiske sektor for at fastholde produktiviteten i de tidlige stadier af lægemiddeludviklingsprocessen.

Med det erklærede mål at fastholde en konkurrencedygtig europæisk medicinalindustri har IMI (Innovative Medicine Initiative), der er et storstilet offentligt-privat partnerskab mellem universiteter og den farmaceutiske industri i Europa, i år bragt syntesekemiens rolle helt i front.

Det nyligt lancerede 'European Lead Factory' omhandler to forskningsinitiativer: 'European Screening Centre' og 'Joint European Compound Collection'. En industriel medfinansiering på næsten 100 mio. euro (744 mio. kr.) sammenholdt med bidrag fra EU på 90 mio. euro (595 mio. kr) til de to forskningsemner giver en klar udmelding om behovet for nytænkning inden for biologisk screening og kemiske stofbiblioteker.

Den underliggende erkendelse i IMI er selvfølgelig, at mangel på tilstrækkelig investering i nye lægemiddelkandidater ikke er den eneste årsag til de omtalte tendenser. Fokus er nu rettet mod det molekylære design af de stoffer, som screenes og videreudvikles.

De seneste års fald i antallet af succesfulde kliniske forsøg vidner om, at mange af de lægemiddelkandidater, der forsøges udviklet, er strukturelt mangelfulde. Kan dette give anledning til at omtænke den molekylære basis for lægemidler?

Svaret er på ingen måde entydigt, men der synes at være en voksende forståelse for, at fremtidens medicin måske skal baseres på strukturelt anderledes, måske mere komplekse molekyler, end de der konventionelt har været prioriteret i medicinalkemiske udviklingsprocesser. Opdagelsen af nye 'lead'-strukturer er essentiel for den tidlige lægemiddeludviklingsproces, hvor såkaldt 'high-throughput screening' (HTS) af omfattende stofbiblioteker fortsat spiller en vigtig rolle.

Vigtigheden af denne tilgang kan diskuteres, men der er næppe tvivl om, at stofbibliotekets størrelse, kvalitet og molekylære design har stor betydning for udfaldet. Der er opstået den erkendelse, at mange stofbiblioteker meget ensidigt er konstrueret med simple og flade molekylstrukturer (figur 1). Disse stoffer er syntetisk simple at fremstille, modificere og producere. I modsætning hertil står komplekse naturstoffer (figur 3), som typisk besidder en mere kompliceret, tredimensionel struktur.

Med deres biologisk 'prevaliderede' molekylstrukturer har naturstoffer altid været en uforlignelig kilde til opdagelse af hits (og især førhen også lægemidler), men syntetisk er de svære at modificere og ekstremt upraktiske at fremstille på stor skala.

Et strukturelt kompliceret og yderst potent naturstof, identificeret i tidlig HTS, kan sjældent bruges til effektive struktur-aktivitetsstudier. Hvorfor så ikke lave naturstoflignende forbindelser (figur 2), dvs. forbindelser, der inkorporerer en vis grad af naturstoffernes strukturelle kompleksitet og rumlige struktur, med særligt potentiale for specifik og potent biologisk aktivitet, som lovende kandidater?

Disse stoffer skal være simple at fremstille ved kemisk syntese og kunne optimeres i henhold til medicinalkemiske principper. Det er nødvendigt at tilvejebringe nye metoder, som systematisk kan omdanne lettilgængelige startmaterialer til stofbiblioteker, der effektivt kan bruges i medicinalkemiske udviklingsprocesser.

En sådan 'up-front'-investering i syntetisk kemi kan vise sig at være en nødvendig forudsætning for at kunne omsætte seneste årtiers landvindinger inden for genetik og molekylærbiologi til nye, innovative lægemidler.

*For mere information om IMI, se: *www.imi.europa.eu

For eksempler på praktisk fremstilling af naturstoflignende forbindelser, se: 'Solid-Phase Iminium Cyclization Reactions for the Synthesis of Natural Product-Like Diketopiperazines', ph.d.-afhandling af Rico Petersen, DTU Kemi (2012).