Til næste år ventes det internationale Swine Genome Sequencing Consortium at offentliggøre et samlet kort over grisens genom. Konsortiet bygger videre på den dansk-kinesiske kortlægning af svinets arvemasse, som blev indledt i 2001.

Grisens genom bliver det første af et klovdyr på verdensplan og det første pattedyrsgenom med udspring i europæisk forskning. Amerikanerne spillede førstevioloinen under kortlægningen af menneskets, chimpansens, hundens og musens genom.

Kendskabet til grisens genom kan få enorm betydning for svineavlen; ikke mindst herhjemme, hvor Danske Svineproducenter sammen med offentlige forskningsinstitutioner allerede er godt i gang med at identificere de gener, som bestemmer svins følsomhed over for lungebetændelse.

Målet er at fremavle modstandsdygtige svin og halvere forbruget af antibiotika til forebyggelse og behandling af sygdommen.

Samtidig kan grisens genom gøre transgene svin til de ultimative forsøgsdyr i biomedicinsk forskning.

Grisen ligner mennesker langt mere end mus, rotter og kaniner, og modsat aber har grisen en god reproduktion og en hurtig opvækst. Dertil kommer, at svin er lette at håndtere, billigere end aber og hunde og ufarlige at omgås. For sygdomme som åreforkalkning, knogleskørhed og sukkersyge er der allerede etableret gode sygdomsmodeller i svin, og grisen er også nyttig inden for toksikologi.

Alligevel er kendskabet til både grisens og menneskets genomer et stort spring fremad. For nu bliver det muligt at udvikle transgene svin med menneskelige sygdomme, som man endnu ikke ved så meget om. Det gælder ikke mindst for neurodegenerative sygdomme, der typisk rammer mennesker i en sen alder.

Den 28. august fik vi en forsmag på fremtiden, da forskere fra Aarhus Universitet offentliggjorde fødslen af syv små grise, som forventes at udvikle den alvorlige og dødelige form for demens, Alzheimers sygdom. Alzheimergrisen har i årevis været noget nær den hellige gral for forskningen i transgene dyremodeller, og de danske forskere er ikke bare først, men alene på banen på verdensplan.

Den indledende dansk-kinisiske kortlægning af grisens genom var baseret på den såkaldte shot-gun metode, som er udviklet af den amerikanske forsker Craig Venter i forbindelse med hans kortlægning af det humane genom. Metoden går ud på at klippe genomet op i små fragmenter på omkring 500 basepar, som derpå sekventeres. Ud fra basernes rækkefølge er forskerne i stand til at skelne mellem gener, der koder for proteiner, og ikke-kodende sekvenser.

»Metoden er hurtig til at finde puslespilsbrikkerne, men for at samle puslespillet - dvs. finde ud af, hvordan de små sekvenser er placeret i forhold til hinanden på kromosomerne - er det nødvendigt at sekventere et komplet genom ti gange,« siger Merete Fredholm fra Institut for Basal Husdyr- og Veterinærvidenskab på Københavns Universitet.

»Craig Venter ville aldrig have været så hurtig med sin kortlægning, hvis ikke han havde haft den offentlige internationale kortlægning af det humane genom at støtte sig til.«

Under den internationale kortlægning benyttede forskerne en anden metode, hvor genomet inddeles i større overlappende fragmenter på omkring 300 kilobasepar, som indbygges i kunstige bakteriekromosomer, inden de skæres i småstykker og sekventeres. Det er en mere langsommelig teknik, men til gengæld er det lettere at samle de små brikker til et sammenhængende genom.

»Denne metode blev valgt af Swine Genome Sequencing Consortium, der har fortsat den kortlægning af grisens arvemasse, som vi startede sammen med kineserne. Næste forår er konsortiet færdig med at samle kortet over grisens genom, og kortet får samme høje kvalitet som kortet over det menneskelige genom«, siger Merete Fredholm.

Det dansk-kinesiske forskerteam har især opnået nye erkendelser ved at undersøge den genetiske aktivitet i svin fra foster til gammel so.

»Vi har ikke blot bestemt, hvor og hvornår forskellige gener aktiveres i forskellige væv og danner proteiner, men også kortlagt aktiviteten af ikke-kodende dna-sekvenser og vist, at de regulerer de kodende gener,« siger Merete Fredholm.

»Kun sammenlignende genomforskning kan give svar på, hvad der kendetegner de enkelte arter, og hvad der gør mennesket unikt.«

Svarene på de to store spørgsmål blafrer stadig i vinden, men det holder ikke genetikerne tilbage med hensyn til at udnytte den nye viden om grisens - og menneskets - genomer til at udvikle transgene svinemodeller for humane sygdomme. Ballet er åbnet med de syv små alzheimergrise.

Det er nu 15 år siden, at den hidtil eneste dyremodel for sygdommen, en alzheimermus, gjorde sin debut, men modellen har en svaghed, som forskerne aldrig har få bugt med.

I Alzheimers sygdom dør nervecellerne i hjernen, og de centrale trin i processen er kendte. Forløbet starter med, at et enzymkompleks spalter et protein, APP, i nervecellernes membraner forkert, så der dannes et unedbrydeligt fragment, b-amyloid, som ophobes i klumper mellem cellerne. Næste trin sker internt i cellerne, hvor der dannes fibriller, som slår nervecellen ihjel.

»Det er aldrig lykkedes at udvikle alzheimermus, hvor det andet og afgørende trin i sygdomsprocessen hos mennesker efterlignes,« siger Arne Lund Jørgensen fra Institut for Human Genetik ved Aarhus Universitet.

»Det håber vi sker i alzheimergrisene, når de er omkring et år gamle. I givet fald vil forsøg med grisene åbne helt nye muligheder for at kortlægge processen i detaljer og teste nye eksperimentelle lægemidler.«

Alzheimergrisene er transgene varianter af Göttingen minigrise, som i gennemsnit kun vejer 35 kg som fuldvoksne, hvilket gør dem lettere at håndtere i laboratorier end almindelige svin. Alzheimergrisene, som er genetisk identiske, er fremstillet ved hjælp af kloning.

Et æg tømmes for arvemassen, og cellekernen fra en bindevævscelle fra en voksen gris indføres i ægget. Genomet i cellekernen har fået indsat en variant af det humane gen for APP proteinet, der kendetegner en arvelig udgave af Alzheimers sygdom. Flere sådanne æg anbringes i en rugemor. Nu, hvor grisene er født, har de århusianske forskere målt, at alzheimergenet er aktivt i grisenes bindevævsceller, og de undersøger i øjeblikket, om det også er aktivt i hjernen.

Usikkerheden om, hvorvidt sygdomsgenet er aktivt i det relevante væv, slipper forskerne af med i fremtiden takket være en ny teknik, som de har indgivet en patentansøgning på. Forskerne er nemlig i gang med at fremstille en mestergris, hvor cellekernen, som indføres i ægget, er udstyret med en rapporterkassette, der indeholder et markørgen, hvis aktivitet er let at måle. Ægget anbringes i en rugemor, og når mestergrisen er født, kan forskerne tjekke, om markørgenet udtrykkes i de ønskede organer; i dette tilfælde i hjernen.

Er det tilfældet, udtages celler fra mestergrisen, og markørgenet i rapporterkassetten udskiftes med et menneskeligt sygdomsgen. Derpå gentages kloningsforløbet, og sygdomsgenet udtrykkes i hjernen på den næste generation af grise.

Mens forskerne venter på at kunne observere, om sygdommen udvikler sig i det første kuld alzheimergrise på samme måde som hos mennesker, studeres grisenes adfærd.

»Man ved fra mennesker med Alzheimers sygdom, at henfaldet af nerveceller begynder længe før, der sker adfærdsmæssige forandringer, men at lugtesansen forringes tidligt. Derfor sammenligner vi fra starten alzheimergrisenes adfærd og lugtesans med almindelige grise. Hvis lugtesansen er svækket, er det et tegn på, at sygdomsprocessen er startet,« siger Arne Lund Jørgensen.

Alzheimergrisene er kun begyndelsen. Andre forskerne arbejder f.eks. med udvikling af transgene modelgrise med hudsygdommen psoriasis. Mulighederne synes at være legio for transgene grisemodeller for humane sygdomme.

Det nysgerrige og intelligente dyr har en pænt stor hjerne, der er opbygget som vor egen; i modsætning til f.eks musens hjerne. Som mennesket er grisen altædende, så dens mave-tarmsystem ligner vores, og det gælder i det hele taget for grisens anatomi; f.eks dens størrelse, hud og nyrer. Desuden er grisen et af de få dyr, der frivilligt udvikler fedme - med de samme følgesygdomme som mennesket.

Sammenlignende analyser mellem grisens, musens og menneskets genomer har vist, at gris og menneske er meget tættere beslægtet end mus og menneske. Analyserne, som er udført under ledelse af Mikkel Heide Schierup fra Aarhus Universitet, viser desuden, at gnaverne udskilte sig fra den fælles stamfader til mennesker og klovdyr som svin tidligt i pattedyrenes evolution kort efter, at dinosaurerne uddøde.

2001-2004: Det Biovidenskabelige Fakultet ved Københavns Universitet og Det Jordbrugsvidenskabelige Fakultet ved Aarhus Universitet indleder sammen med Beijings Institut for Genomforskning kortlægningen af grisens genom. Projektet identificerer og kloner over en million dna-sekvenser, som aktiveres i 100 forskellige væv gennem grisens levetid fra fostertilstanden til alderdommen. Desuden sekventeres 66 procent af grisens dna.

2003-2008: Kortlægningen fortsætter i det internationale Swine Genome Sequencing Consortium. Seks af grisens 19 kromosompar er nu sekventeret til det niveau, der gør det muligt at samle myriaderne af sekventerede dna-stumper på kromosomerne, og den resterende del af kromosomerne forventes at kunne offentliggøres i 2008.

2006-2011: Københavns Universitet, DTU, Aarhus Universitet, Danske Svineproducenter, Leo Pharma, Ellegaard Göttingen Minipigs og Agroinvest satser stort på det tværfaglige projekt "Svin og helbred" og investerer 50 millioner kr. over fem år, hvoraf halvdelen kommer fra Højteknologifonden. De vigtigste mål er at udnytte den nye viden om grisens genom i svineavlen samt at udvikle transgene modelgrise for menneskelige sygdomme.